JWCAR029临床试验,JWCAR029(CD19靶向嵌合抗原受体T细胞)治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的I/II期开放研究
1、试验目的
I期部分(JWCAR029001)研究：评价 JWCAR029 治疗复发性/难治性(R/R)B 细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)成年受试者的安全性并确定推荐剂量(RD);
II期部分：评价在 1.0×10^8 和 1.5×10^8 CAR+T 细胞两个推荐剂量(RD)下 JWCAR029治疗复发性/难治性(R/R)B 细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)成年受试者的抗肿瘤活性和安全性。
2、试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II 期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
3、受试者信息
年龄：18 岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
入选标准
1.年龄≥18 岁
2.签署知情同意书
3.组织学确认的 B-NHL，包括下列亚型：
非特指型弥漫大 B 淋巴瘤，高级别 B 细胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排(双/三打击淋巴瘤)(DHL/THL)，原发纵隔大 B 淋巴瘤，滤泡淋巴瘤转化的弥漫大 B 淋巴瘤，3b 级滤泡淋巴瘤;
滤泡淋巴瘤：包括组织学分级的 1,2,3a 级滤泡淋巴瘤(需提供六个月之内且在末次治疗后的新鲜组织学病理报告)。
4.复发难治性侵袭性 B-NHL(非特指型弥漫大 B 淋巴瘤，高级别 B细胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排(双/三打击淋巴瘤)(DHL/THL)，原发纵隔大 B 淋巴瘤，滤泡淋巴瘤转化弥漫大 B 淋巴瘤，组织学分级 3b 级滤泡淋巴瘤)，受试者必须已经使用过蒽环类药物和利妥昔单抗(或其他 CD20 靶向药)治疗，并且已经接受过至少两线的治疗或自体造血干细胞移植(auto-HSCT)后复发、未缓解或进展。
5.复发难治性惰性 B-NHL(包括组织学分级的 1,2 和 3a 级滤泡淋巴瘤)，受试者必须已经使用过蒽环类药物和利妥昔单抗(或其他 CD20 靶向药)治疗，并且已经接受过至少两线的治疗或自体造血干细胞移植(auto-HSCT)后且在末线治疗后 24 个月内复发、未缓解或进展。
6.依据 Lugano 标准确定的 CT 可测量阳性和 PET 可评估阳性病灶
7.美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为 0 或 1
8.器官功能良好：
a.研究者评估有充分的骨髓功能以接受淋巴细胞清除化疗(中性粒细胞绝对值≥1000/uL, 血小板计数≥75,000/uL，淋巴细胞绝对计数≥100/uL);
b. 血清肌酐≤1.5×正常值上限(ULN)或肌酐清除率(Cockcroft 和 Gault)>50 mL/min;
c. 谷丙转氨酶(ALT)≤5×ULN 且总胆红素<2.0mg/dL(或对于患有吉尔伯特氏综合征或淋巴瘤侵犯肝脏的受试者< 3.0 mg/dL);
d. 肺功能：≤ CTCAE 1 级呼吸困难和在室内空气环境下 SpO2≥ 92%;
e. 心脏功能：入组 1 个月内超声心动图或放射性核素活动血管扫描术(MUGA)评估左心室射血分数(LVEF)≥50%。
9.血管通路足以进行白细胞分离
10.既往接受过 CD19 靶向治疗的受试者，必须活检证实淋巴瘤病灶仍表达 CD19
11.具有生育能力的女性(所有生理上能怀孕的妇女)必须同意在JWCAR029 输注后使用高效避孕方法 1 年
12.伴侣具有生育能力的男性受试者必须同意在 JWCAR029 输注后使用有效的屏障避孕方法 1 年
排除标准
1.原发中枢的淋巴(继发性 CNS 淋巴瘤的受试者允许入组)
2. 至少 2 年尚未完全缓解的其它性恶性肿瘤病史(以下条件可除外 2 年限制：非黑色素瘤皮肤癌、完全切除的 I 期低复发可能性的肿瘤、治疗后的局限期前列腺癌、活检证实的宫颈原位癌、或PAP 涂片显示鳞状上皮内病变)
3. 筛选时受试者存在：
a. 乙肝表面抗原(HBsAg)阳性(无论是否存在乙型肝炎病毒 DNA 拷贝数增加);
b. 乙 肝 核 心 抗 体(HBcAb)阳性合并乙型肝炎病毒 DNA 拷贝数增加;
c. 丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒(HIV)或梅毒感染
4. 签署知情同意书前 3 个月内受试者存在深静脉栓塞(DVT)(癌栓或血栓)或肺动脉栓塞(PE)
5. 签署知情同意书前 3 个月内受试者正在进行针对深静脉血栓(DVT)或肺动脉栓塞(PE)的抗凝治疗
6. 未控制的系统性真菌、细菌、病毒或其他感染
7. 急性或慢性移植物抗宿主病(GVHD)
8. 过去 6 个月内发生过下列任何一种心血管疾病的病史：由纽约心脏协会(NYHA)定义的 III 或 IV 级心力衰竭、心脏血管成形术或支架、心肌梗死、不稳定性心绞痛、或其它有临床意义的心脏病
9. 既往或筛选时有临床意义的 CNS 疾病，例如癫痫、癫痫性发作、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征或精神疾病
10. 妊娠期或哺乳期妇女。具有生育能力的女性必须在开始淋巴细胞清除化疗前 48 小时内，血清妊娠试验阴性。
11. 在白细胞分离前的指定时间内使用以下任何药物或治疗方法：
在白细胞分离前 6 个月内使用阿仑单抗;
在白细胞分离前 3 个月内使用克拉屈滨;在白细胞分离前 4 周内使用氟达拉滨;
在白细胞分离前 7 天内使用抗 CD20 单克隆抗体;
在白细胞分离前 4 天内使用Venetoclax;
在白细胞分离前2天内使用Idelalisib;
在白细胞分离前 1 天内使用来那度胺;
白细胞分离前 7 天内或JWCAR029 给药前 72 小时内用过治疗剂量的皮质类固醇(定义为泼尼松或等效物 > 20mg /天), 但允许使用生理替代、局部和吸入类固醇;
白细胞分离后需采用低剂量化疗来控制病情的，必须在淋巴细胞清除化疗前已终止 ≥ 7 天;
白细胞分离前 1 周内接受过非淋巴细胞毒性的细胞毒性化疗药物。如果在白细胞分离前口服化疗药物已至少过了 3 个半衰期，则允许入组;
白细胞分离前 2 周内接受过淋巴细胞毒性化疗;
白细胞分离前 4 周内用过研究药物, 但试验治疗期间无效或疾病进展，并且在白细胞分离前已至少经过3个半衰期则允许入组;
白细胞分离和JWCAR029输注前 4 周内，接受过 GVHD 治疗;
JWCAR029 给药前 6 周内接受过供者淋巴细胞输注(DLI);
白细胞分离前 6 周内接受过放疗，包括大骨髓区，如胸骨或骨盆。受试者放疗部位病情进展，或其它未照射部位存在 PET 阳性病灶，才有资格入组。若其它未照射部位存在 PET 阳性病灶，允许在白细胞分离前 2 周，对单一病灶进行放疗。
白细胞分离前 90 天内接受过异基因造血干细胞移植
12. 由研究者判断受试者存在任何影响遵守方案的因素，包括不可控的医学、心理、家庭、社会学或地理条件的因素;或不愿意或不能遵守研究方案中所要求的程序
13. 既往曾接受过 CAR-T 细胞或其它基因修饰 T 细胞治疗
研究者信息
1、主要研究者信息
姓名：朱军
学位：医学博士
职称：主任医师
单位名称：北京肿瘤医院
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | (主要)研究者 | 国家 | 省(州)-城市 |
| 1 | 北京肿瘤医院 | 朱军 、宋玉琴 | 中国 | 北京 -北京 |
| 2 | 郑州大学第一附属医院 | 张明智 | 中国 | 河南 -郑州 |
| 3 | 浙江省肿瘤医院 | 杨海燕 | 中国 | 浙江 -杭州 |
| 4 | 上海市东方医院 | 郭晔 | 中国 | 上海 -上海 |
| 5 | 江苏省肿瘤医院 | 吴剑秋 | 中国 | 江苏 -南京 |
| 6 | 北京医院 | 刘辉 | 中国 | 北京 -北京 |
| 7 | 首都医科大学属北京友谊医院 | 王昭 | 中国 | 北京 -北京 |
| 8 | 中国医学科学院北京协和医院 | 周道斌 | 中国 | 北京 -北京 |
| 9 | 广东省人民医院 | 李文瑜 | 中国 | 广东 -广州 |
| 10 | 中国医学科学院血液病医院(血液研究所) | 邹德慧 | 中国 | 天津 -天津 |
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