恩曲替尼临床试验,NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排突变靶向药Entrectinib临床试验
1、试验目的
通过 BICR 评估，确定携带 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因重排的每类实体瘤患者人群(篮子)接受 Entrectinib 治疗后的客观缓解率(ORR)
2、试验设计
试验分类:安全性和有效性
试验分期:II 期
设计类型:单臂试验
随机化:非随机化
盲法:开放
试验范围:国际多中心试验
3、受试者信息
年龄:18 岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)
性别:男+女
健康受试者:无
入选标准
1.经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据核酸类诊断检测方法进行检测，该肿瘤携带一种预计分别转化成具有一个功能性 TrkA/B/C、ROS1 或 ALK 激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因重排，且不同时存在第二种致癌因素(例如 EGFR、KRAS)
2.对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织(除非存在医学禁忌)，在 Foundation Medicine,Inc. 或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测
3.根据当地采用 RECIST v1.1 进行的评估，疾病可测量
4.无症状或既往接受过治疗并得到控制的 CNS 累及(包括软脑膜癌病)患者允许入组
5.允许既往抗癌治疗(对于肿瘤携带对应基因突变的患者，不包括已批准的或试验用 Trk、ROS1 或 ALK [仅 NSCLC 患者]抑制剂)
6.开始给予 Entrectinib 治疗时，既往化疗或小分子靶向治疗的用药时间必须至少分别过去 2 周或 5 个半衰期(以更短者为准)
7.开始给予 Entrectinib 治疗时，抗体导向治疗的用药时间必须已至少过去 4 周
8.允许给予既往化疗，前提是化疗结束已至少过去 14 天。接受脑部照射的患者必须在开始给予Entrectinib治疗前至少14天完成全脑放疗，和/或在开始给予 Entrectinib 治疗前至少 7 天完成立体定位性放射外科手术
9.年龄≥18 岁
10.东部肿瘤协作组织(ECOG)体力状态≤2 且最短预期寿命至少为 4 周
11.肝功能充分，标准如下：血清天冬氨酸氨基转移酶(AST;血清谷草转氨酶[SGOT])及丙氨酸氨基转移酶(ALT;血清谷丙转氨酶[SGPT])≤ 3.0 × 正常值上限(ULN);存在肝脏转移时≤ 5.0× ULN;血清总胆红素 ≤ 2.0×ULN;已知有吉尔伯特综合征病史且/或间接胆红素偶尔升高的患者符合入选资格
12.育龄期女性在筛选访视时的血清妊娠试验结果必须为阴性，而且不得在研究期间哺乳或计划怀孕。除非采取永久性避孕措施，或处于绝经后，否则所有女性患者都视为具有生育能力。绝经后是指在无其他医学原因(例如抗癌治疗导致的化学停经)的情况下至少 12 个月无月经
13.能够不用咀嚼、碾碎或打开胶囊吞服 Entrectinib
14.愿意遵守既定访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
15.在知情同意文件上签字并注明日期，表示患者(或法定代表)在开始给予 Entrectinib 治疗前已知晓本试验的所有相关内容
排除标准
1.当前正参与另一项治疗性临床试验
2. 携带 Trk、ROS1 或 ALK 基因重排的肿瘤患者既往接受过已批准的或试验用 Trk、ROS1 或 ALK [仅 NSCLC 患者]抑制剂治疗
3. 会对合乎条件的实体恶性肿瘤进行 Entrectinib 安全性或有效性测定产生干扰的其他既往癌症史
4. 开始给予 Entrectinib 治疗前存在任何尚未完全痊愈的手术，会对 Entrectinib 的安全性或有效性测定产生干扰
5. 存在干扰 Entrectinib 安全性或有效性测定的任何疾病(过去3 个月内)：心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、卒中、症状性心动过缓，或需要给予药物的未能控制的心律失常
6. 本研究筛选患者期间观察到，最近(过去 3 个月内)有症状性充血性心力衰竭或射血分数≤50%的病史
7. 有非药物诱导的 QTc 间期延长病史(例如至少间隔 24 小时进行的 ECG 检查显示重复出现 QTc 间期>450 ms)
8. 存在额外的尖端扭转型室性心动过速风险因素史(例如 QT 延长综合征家族史)
9. 周围感觉神经病≥2 级
10. 已知存在活动性感染，可影响 Entrectinib 的安全性或有效性评估(细菌性、真菌性或病毒性感染，包括人免疫缺陷病毒阳性)
11. 可影响药物吸收的活动性胃肠病(例如 Crohn 病、溃疡性结肠炎或短肠综合征)或其他吸收不良综合征
12. 已知患有间质性肺病、间质纤维化，或有过酪氨酸激酶抑制剂诱发性肺炎史
13. 存在其他重度急性或慢性内科疾病或精神病或实验室异常，可能会导致与参加本研究或研究药物给药相关的风险增加，或者可能会干扰研究结果的解读，并导致研究者认为患者不适合入选本研究，或导致研究者和/或申办者认为影响研究目的评估
研究者信息
1、主要研究者信息
姓名:陆舜
学位:肿瘤学博士
职称:主任医师
单位名称:上海市胸科医院
姓名:胡夕春
学位:医学博士
职称:主任医师
单位名称:复旦大学附属肿瘤医院
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | (主要)研究者 | 国家 | 省（州）-城市 |
| 1 | 上海市胸科医院 | 陆舜 | 中国 | 上海市 -上海市 |
| 2 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 胡夕春 | 中国 | 上海市 -上海市 |
| 3 | 中国医学科学院北京协和医院 | 赵林 | 中国 | 北京市 -北京市 |
| 4 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 董晓荣 | 中国 | 湖北省 -武汉市 |
| 5 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 于雁 | 中国 | 黑龙江省 -哈尔滨市 |
| 6 | 浙江省肿瘤医院 | 范云 | 中国 | 浙江省 -杭州市 |
| 7 | 天津市肿瘤医院 | 史业辉 | 中国 | 天津市 -天津市 |
| 8 | 四川省肿瘤医院 | 李娟 | 中国 | 四川省 -成都市 |
| 9 | 北京肿瘤医院 | 赵军 | 中国 | 北京市 -北京市 |
| 10 | 福建省肿瘤医院 | 林根 | 中国 | 福建省 -福州市 |
| 11 | 深圳市人民医院 | 许瑞莲 | 中国 | 广东省 -深圳市 |
| 12 | 湖南省肿瘤医院 | 杨农 | 中国 | 湖南省 -长沙市 |
| 13 | 广州医科大学附属肿瘤医院 | 周明 | 中国 | 广东省 -广州市 |
| 14 | The Chinese University of Hong Kong | Herbert Loong | 中国香港 | Sha Tin, New Territories -Sha Tin, New Territories |
| 15 | The University of Hong Kong | Thomas Yau | 中国香港 | HONG KONG -HONG KONG |
| 16 | Princess Margaret Hospital | CHI KIN CHENG | 中国香港 | Hong Kong -Hong Kong |
| 17 | Queen Elizabeth Hospital | Kam Hung Wong | 中国香港 | Kowloon -Kowloon |
| 18 | Hong Kong Integrated oncology Centre | Foon Yiu Cheung | 中国香港 | Hong Kong -Hong Kong |
| 19 | Taipei Veterans General Hospital | Chao-Hua Chiu | 中国台湾 | Taipei -Taipei |
| 20 | National Cheng Kung University Hospital | WU-CHOU SU | 中国台湾 | TAINAN -TAINAN |
| 21 | National Taiwan University Hospital | Chia-Chi Lin | 中国台湾 | Taipei -Taipei |
| 22 | Austin Hospital | Thomas John | 澳大利亚 | Victoria -Heidelberg |
| 23 | Liverpool Hospital | Victoria Bray | 澳大利亚 | New South Wales -Liverpool |
| 24 | Newcastle Private Hospital | Robin Paterson | 澳大利亚 | New South Wales -Newcastle |
| 25 | Antwerp University Hospital | Marc Peeters | 比利时 | Edegem -Edegem |
| 26 | Institut de Cancerologie de l Ouest | PATRICK SOULIE | 法国 | Angers -Angers |
| 27 | Centre Leon Berard; Departement oncologie Medicale | Philippe Cassier | 法国 | Lyon -Lyon |
| 28 | Hospital Nord - AP-HM Marseille# | Fabrice Barlesi | 法国 | MARSEILLE -MARSEILLE |
| 29 | Institut Bergonie; Oncologie | Sophie Cousin | 法国 | BORDEAUX -BORDEAUX |
| 30 | Institut Curie; oncologie Medicale | Christophe Le Tourneau | 法国 | PARIS -PARIS |
| 31 | Centre Oscar Lambret; Chir Cancerologie General | NICOLAS PENEL | 法国 | LILLE -LILLE |
| 32 | Institut De Cancerologie De L'ouest - Rene Gauducheau - Biology | PATRICK SOULIE | 法国 | Angers Cedex 2 -Angers Cedex 2 |
| 33 | Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier | DIEGO TOSI | 法国 | MonTPELLIER -MONTPELLIER |
| 34 | Institut Claudius Regaud; Departement oncologie Medicale | JEAN-PIERRE DELORD | 法国 | Toulouse -Toulouse |
| 35 | Institut Gustave Roussy; Pathologie Thoracique | BENJAMIN BESSE | 法国 | Villejuif -Villejuif |
| 36 | Hospital de la Timone; oncologie Médicale Hématologie & Soins Palliatifs | Florence Duffaud | 法国 | Marseille cedex 5 -Marseille cedex 5 |
| 37 | Universitaetsklinikum Koeln; Innere Medizin I, Haematologie | Jürgen Wolf | 德国 | Koln -Koln |
| 38 | Universitaetsmedizin Goettingen; Abteilung Haematologie und Onkologie | Tobias Overbeck | 德国 | Gottingen -Gottingen |
| 39 | Charite Universitaetsmedizin Berlin - Campus Charite Mitte | Serge Leyvraz | 德国 | Berlin -Berlin |
| 40 | NCT Uniklinikum Heidelberg; Medizinische Onkologie | Christoph Springfeld | 德国 | Heidelberg -Heidelberg |
| 41 | Evang. Lungenklinik Berlin Klinik für Pneumologie | Christian Grohé | 德国 | Berlin -Berlin |
| 42 | Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus TU Dresden | Gunnar Folprecht | 德国 | Dresden -Dresden |
| 43 | Università Campus Bio-Medico di Roma | GIUSEPPE TONINI | 意大利 | Lazio -ROMA |
| 44 | Azienda Ospedaliero - Universitaria Pisana U.O. oncologia Medica 2 Universitaria – Polo Oncologico | ALFREDO FALCONE | 意大利 | Toscana -Pisa |
| 45 | Azienda Ospedaliera di Perugia Ospedale S. Maria della Misericordia | Rita Chiari | 意大利 | Umbria -Perugia |
| 46 | Seconda Università degli Studi di Napoli; Servizio Epato-Gastroenterologia | FORTUNATO CIARDIELLO | 意大利 | Campania -NAPOLI |
| 47 | Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori | FILIPPO DE BRAUD | 意大利 | Lombardia -MILANO |
| 48 | Azienda Socio Sanitaria Territoriale Niguarda (Ospedale Niguarda Ca'Granda); oncologico -Onc.Falck | SALVATORE SIENA | 意大利 | Lombardia -MILANO |
| 49 | Fondazione del Piemonte per l’oncologia - IRCCS;Ematologia | Francesco Leone | 意大利 | Piemonte -Candiolo |
| 50 | IOV - Istituto oncologico Veneto - IRCCS; oncologia Medica II | VITTORINA ZAGONEL | 意大利 | Veneto -PADOVA |
| 51 | National Cancer Center Hospital; Dept of Respiratory Medicine | Koichi Goto | 日本 | CHIBA -CHIBA |
| 52 | AICHI CANCER CENTER HOSPITAL; RESPIRATORY MEDICINE | TOYOAKI HIDA | 日本 | AICHI -AICHI |
| 53 | Miyagi Cancer Center; Respiratory Medicine | Tatsuro Fukuhara | 日本 | Miyagi -Miyagi |
| 54 | NHO Shikoku Cancer Center; Dept of Respiratory Medicine | Naoyuki Nogami | 日本 | Matsuyama-shi -Matsuyama-shi |
| 55 | Hyogo Cancer Center, Dept of Respiratory Medicine | Miyako Satouchi | 日本 | Akashi-shi -Akashi-shi |
| 56 | Niigata Cancer Center Hospital; Internal Medicine | Hiroshi Tanaka | 日本 | Niigata -Niigata |
| 57 | Shizuoka Cancer Center; Respiratory Internal Medicine | Haruyasu Murakami | 日本 | Shizuoka -Shizuoka |
| 58 | Kindai University Hospital; Medical Oncology | Masayuki Takeda | 日本 | Osaka -Osaka |
| 59 | National Cancer Center Hospital; Dept of Respiratory Medicine | Yuichiro Ohe | 日本 | Tokyo -Tokyo |
| 60 | OSAKA CITY GENERAL HOSPITAL;Medical Oncology | Haruko Daga | 日本 | Osaka -Osaka |
| 61 | NHO Kyushu Cancer Center | Taito Esaki | 日本 | Fukuoka-shi -Fukuoka-shi |
| 62 | Severance Hospital, Yonsei University Health System | Byoung Chul Cho | 韩国 | Seoul -Seou |
| 63 | Seoul National University Hospital | Dong-Wan Kim | 韩国 | Seoul -Seoul |
| 64 | Asan Medical Center. | SANG-WE KIM | 韩国 | Seoul -Seoul |
| 65 | Samsung Medical Center | Myung-Ju Ahn | 韩国 | Seoul -Seoul |
| 66 | Chungbuk National University Hospital | Ki Hyeong Lee | 韩国 | Cheongju-si -Cheongju-si |
| 67 | Leids Universitair Medisch Centrum | Hans Gelderblom | 荷兰 | Leiden -Leiden |
| 68 | NKI The Netherlands Cancer Institute | Egbert F. Smit | 荷兰 | Amsterdam -Amsterdam |
| 69 | Centrum onkologii Instytut im. M. Sklodowskiej-Curie, Klinika Nowotworow Ukladu Chlonnego | MACIEJ KRZAKOWSKI | 波兰 | WARSZAWA -WARSZAWA |
| 70 | Mazowieckie Centrum Leczenia Chorob Pluc i Gruzlicy; Dept of Pulmonology & subdiv. of oncology | ALEKSANDRA SZCZESNA | 波兰 | OTWOCK -OTWOCK |
| 71 | Centrum Onkologii-Instytut im.M.Sklodowskiej Curie; Dept of Nuclear Med. and Endocrine Oncology | Krzysztof Skladowski | 波兰 | Gliwice -Gliwice |
| 72 | Uniwersyteckie Centrum Kliniczne; Klinika onkologii i Radioterapii | Rafal Dziadziuszko | 波兰 | Gdańsk -Gdańsk |
| 73 | Szpital Kliniczny Przemienienia Panskiego Uni. Medycznego im. Karola Marcinkowskiego; Chemotherapy | RODRYG RAMLAU | 波兰 | Poznań -Poznań |
| 74 | National Cancer Centre | Daniel Tan | 新加坡 | SINGAPORE -SINGAPORE |
| 75 | National University Hospital; Haematology/Oncology | Cheng Ean Chee | 新加坡 | SINGAPORE -Singapore |
| 76 | Hospital Universitario Virgen del Rocio; Servicio de Oncologia | Ma José Flor Oncala | 西班牙 | SEVILLA -SEVILLA |
| 77 | Hospital Universitario La Paz; Servicio de Oncologia | Javier De Castro Carpeno | 西班牙 | MADRID -Madrid |
| 78 | Hospital Universitario Clínico San Carlos; Servicio de Oncologia | Jose Luis Gonzalez Larriba | 西班牙 | MADRID -MADRID |
| 79 | Hospital Universitari Vall dHebron; Oncology | Elena Garralda Cabanas | 西班牙 | BARCELONA -BARCELONA |
| 80 | Hospital Ramon y Cajal; Servicio de Oncologia | Pilar Garrido Lopez | 西班牙 | MADRID -MADRID |
| 81 | Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria; Servicio de Oncologia | Jose Manuel Trigo Perez | 西班牙 | MALAGA -Málaga |
| 82 | START Madrid. Centro Integral oncologico Clara Campal; Unidad de Fase I-Oncologica | Jesus GarciaDonas | 西班牙 | Madrid -MADRID |
| 83 | Hospital Universitario 12 de Octubre; Servicio de Oncologia | Luis Paz-Ares Rodriguez | 西班牙 | Madrid -MADRID |
| 84 | Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust - Addenbrookes Hospital | Simon Pacey | 英国 | Cambridge -Cambridge |
| 85 | Sarah Cannon Research Institute | Tobias Arkenau | 英国 | London -London |
| 86 | CHRISTIE HOSPITAL NHS TRUST; MEDICAL ONCOLOGY | Matthew Krebs | 英国 | Manchester -Manchester |
| 87 | City of Hope Cancer Center; Division of Medical oncology & Experimental Therapeutics | MARWAN FAKIH | 美国 | CA -Duarte |
| 88 | Winship Cancer Institute | Conor Steuer | 美国 | GA -ATLANTA |
| 89 | Georgetown University Medical Center Lombardi Cancer Center | Stephen Liu | 美国 | DC -WASHINGTON |
| 90 | H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Inst. | Christine Chung | 美国 | FL -TAMPA |
| 91 | HENRY FORD HOSPITAL | DING WANG | 美国 | MI -Detroit |
| 92 | Karmanos Cancer Center | Elisabeth Heath | 美国 | MI -Detroit |
| 93 | Massachusetts General Hospital | Anna Farago | 美国 | MA -Boston |
| 94 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Alexander Drilon | 美国 | NY -NEW YORK |
| 95 | Oregon Health & Science Univ | Matthew Taylor | 美国 | OR -PORTLAND |
| 96 | Sarcoma oncology Center | Sant Chawla | 美国 | CA -Santa Monica |
| 97 | University of Washington Seattle Cancer Care Alliance | ELENA CHIOREAN | 美国 | WA -SEATTLE |
| 98 | Cleveland Clinic | Dale Shepard | 美国 | OH -CLEVELAND |
| 99 | OSU, James Cancer Hospital | Gregory Otterson | 美国 | OH -Columbus |
| 100 | University of California San Diego Moores Cancer Center; Dept of Lung Cancer | Lyudmila Bazhenova | 美国 | CA -LA JOLLA |
| 101 | UCSF Mount Zion Medical Ctr | Collin Blakely | 美国 | CA -San Francisco |
| 102 | University of Colorado Cancer Center | Robert Doebele | 美国 | CO -AURORA |
| 103 | University of Southern California Medical Center | Jorge Nieva | 美国 | CA -Los Angeles |
| 104 | Dartmouth Hitchcock Medical Center | Mary Chamberlin | 美国 | NH -LEBANON |
| 105 | Regents of the University of Minnesota | Manish Patel | 美国 | MN -MINNEAPOLIS |
| 106 | Midwestern Regional Medical Center | Eugene Ahn | 美国 | IL -Zion |
| 107 | Southeastern Regional Medical Center, Inc. | Patricia-L Rich | 美国 | GA -NEWNAN |
| 108 | Northwestern University | Young Chae | 美国 | IL -CHICAGO |
| 109 | University Hospital Medical oncology Clinic; Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center | Jade Homsi | 美国 | TX -Dallas |
| 110 | University of Utah Hospitals & Clinics | Ignacio Garrido-Laguna | 美国 | UT -Salt Lake |
| 111 | FLORIDA CANCER SPECIALISTS - SARASOTA | Manish Patel | 美国 | FL -Sarasota |
| 112 | Weinberg Cancer Institution at Franklin Square | Stephen Liu | 美国 | MD -Baltimore |
| 113 | Virginia oncology Associates - Hampton | PAUL R. CONKLING | 美国 | VA -NORFOLK |
| 114 | Dana Farber Cancer Institute | Anna Farago | 美国 | MA -BOSTON |
| 115 | Levine Cancer Institute | Edward Kim | 美国 | NC -CHARLOTTE |
| 116 | University of Texas MD Anderson Cancer Center; Unit 432 Thoracic Head and Neck Medical Oncology | Anthony Conley | 美国 | TX -Houston |
| 117 | North Shore Hem Onc Associates | David Chu | 美国 | NY -East Setauket |
| 118 | Virginia Cancer Specialists, PC | Alexander Spira | 美国 | VA -Fairfax |
| 119 | Mary Crowley Medical Research Center | Minal Barve | 美国 | TX -Dallas |
| 120 | Advocate Medical Group - Park Ridge, Luther Lane - Oncology | Arthur Hooberman | 美国 | IL -Park Ridge |
| 121 | Mayo Clinic | Helen Ross | 美国 | AZ -Phoenix |
| 122 | Yale University | Hari Deshpande | 美国 | CT -New Haven |
| 123 | Duke Cancer Institute | Richard Riedel | 美国 | NC -DURHAM |
| 124 | University Cancer & Blood Center, LLC; Research | Petros Nikolinakos | 美国 | GA -ATHENS |
| 125 | Southern California Kaiser Permanente | Gary Buchschacher | 美国 | CA -LOS ANGELES |
| 126 | Scripps Clinic | Darren Sigal | 美国 | CA -LA JOLLA |
| 127 | Univ Of California Irvine College Of Medicine; 300194620 | Samuel Ejadi | 美国 | CA -ORANGE |
| 128 | Dignity Health St Joseph's Hospital and Medical Center | Amir Azadi | 美国 | AZ -PHOENIX |
| 129 | University of Michigan Comprehensive Cancer Center | John Krauss | 美国 | MI -ANN ARBOR |
| 130 | Comprehensive Cancer Centers of Nevada (CCCN) - Central Valley | Fadi Braiteh | 美国 | NV -Las Vegas |
| 131 | Washington University | Saiama Waqar | 美国 | MO -Saint Louis |
| 132 | Baylor Scott & White Health | Sherronda Henderson | 美国 | TX -Temple |
| 133 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Anna Farago | 美国 | MA -Boston |
| 134 | Cancer Treatment Centers of America; Tulsa | Theodore W. Pollock | 美国 | OK -TULSA |
| 135 | Flinders Medical Centre | CHRISTOS KARAPETIS | 澳大利亚 | South Australia -Bedford Park |
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