乳腺癌NK细胞免疫疗法治疗的五大优势

　　乳腺癌NK细胞免疫疗法治疗的五大优势

　　提到能够治疗癌症的免疫细胞，相信很多人首先想到的就是T淋巴细胞。

　　T细胞是人体内细胞免疫阶段最重要的免疫细胞，能够在树突状细胞等的“指导”下对癌细胞发起有效的进攻，并将其“歼灭”。以T细胞为基础的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在多类肿瘤的治疗中展现出了优秀的疗效或潜力。就在不久前的7月24日，FDA批准了CAR-T疗法Tecartus(KTE-X19)的新适应症，用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤成年患者。这是FDA针对CAR-T细胞疗法做出的第三项批准，目前为止，CAR-T疗法所展现出的疗效主要集中于血液系统肿瘤，实体瘤仍处于“攻坚克难”的阶段。

　　对于大部分患者来说，CAR-T疗法的使用仍然存在着一些困难与顾虑。被称为“细胞因子风暴”的严重副作用、高昂的价格，以及研发中心远在国外、国内患者难以获得治疗的特点，都限制了CAR-T疗法在国内患者中的普及。

　　相比之下，作为“后起之秀”的自然杀伤细胞(NK细胞)疗法展现出了不亚于CAR-T疗法的潜力，受到国内研究机构的重视。NK细胞疗法有潜力为更多患者关心的、尤其是乳腺癌患者关注的问题提供解决方案。

　　多研究结果证实,NK细胞治疗乳腺癌具有独特优势

　　先天性免疫的"主力军"、天生的抗癌"战士"NK细胞

　　免疫系统通过三层防御体系来保护人体不受外来物质或病原体的侵害。第一层防御体系为物理屏障，第二层为先天性免疫即体液免疫防御系统，第三层为适应性免疫即细胞免疫防御系统，三层防御体系特异性不断增加。

　　体液免疫是最主要的防御系统之一，能够快速对病原体入侵做出反应，但不能产生长久的免疫记忆。自然杀伤细胞(Natural Killer Cell，NK细胞)正是在这一阶段发挥作用，通过全面地“检视”一个细胞所携带的多种抗原来判断这个细胞是否“健康”，因此其对于癌细胞的识别与杀伤能力并不依赖于某一特定抗原。

　　与T细胞和B细胞为靶细胞或病原物质“量身定制”的攻击不同，NK细胞对于靶细胞的识别与进攻并不依赖B细胞所产生的抗体的标记，因而更加迅速、适应性更加广泛。

　　NK细胞杀伤癌细胞的潜力已经得到了比较确切的数据支持。在乳腺癌方面，许多研究已经证实，NK细胞的重要性贯穿乳腺癌治疗的始终。

　　有效阻止癌细胞扩散,高转移风险乳腺癌患者的希望

　　一项近期发布于《细胞生物学》杂志上的研究表明，乳腺癌细胞会对NK细胞进行重新编程，影响它们的正常功能。防止NK细胞被乳腺癌细胞重新编程能够有效阻止癌细胞的扩散，预防乳腺癌转移。

　　约翰·霍普金斯大学医学院细胞生物学教授安德鲁·埃瓦尔德(Andrew Ewald)说：“想要在患者体内发生扩散、造成远处转移，乳腺癌细胞首先会突破NK细胞的监控。目前，我们对于乳腺癌细胞是如何做到免疫逃逸的机理尚不明确。”

　　目前，研究组在针对如何通过NK细胞表面的一些靶点重新激活NK细胞功能进行研究。埃瓦尔德教授总结说：“结合目前的研究及观察结果，NK细胞对弥散性乳腺癌细胞有很强的早期反应能力，这一发现为NK细胞在高转移风险的乳腺癌患者中的辅助治疗提供了理论依据。”

　　疾病控制率78%!同种异体NK细胞治疗三阴性乳腺癌的尝试

　　三阴性乳腺癌是乳腺癌的一个亚种，指雌激素受体、孕酮受体及HER2基因表达均为阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌的治疗选择非常有限，约10%~20%的患者预后不佳。

　　一项于2020年2月发表的，在2019年圣安东尼奥乳腺癌专题研讨会上报告的试验中纳入9例三阴性乳腺癌患者，采用同种异体NK细胞回输与PD-L1抗体药物联合方案进行治疗，获得了78%的疾病控制率与67%的总缓解率;同时有2例患者获得持续8~11个月的完全缓解。

　　试验中所有患者的中位无进展生存期为13.7个月，远远超过了历史对照中三阴性乳腺癌患者的3个月。同时，试验中并未出现细胞因子释放综合征等严重不良反应，提示治疗耐受性良好。

　　NK vs CAR-T,后浪逐前浪、百舸争流

　　相比于CAR-T细胞更加“有的放矢”的攻击模式，NK细胞能够监视人体内随时产生的异常细胞并及时将其消灭，其攻击范围包括各类癌细胞、老化的细胞等， 比单一种的T细胞更加全能，在癌症治疗的各个阶段都展现出了不错的潜力。

　　因此NK细胞疗法更适合有预防复发及延续疗效需求的患者，在联合治疗方面展现出的潜力也十分出色。与CAR-T疗法相比，NK细胞疗法在以下五个方面展现出了比较显著的优势。

　　不良反应更少

　　相比起CAR-T细胞疗法，NK细胞疗法最明显的一个优势就是安全性较高。接受CAR-T细胞治疗时，患者可能发生细胞因子风暴、即“细胞因子释放综合征”这一不良后果。

　　“细胞因子风暴”的发生是因为CAR-T细胞在进入人体内后可能大量产生细胞因子，导致人体免疫机能异常激活，并对正常人体组织造成巨大的、无差别的杀伤，严重时可能导致患者死亡。而在各项关于NK细胞疗法的试验报告中，均未汇报过这一不良后果。

　　更加泛癌种

　　CAR-T细胞发挥抗癌功效的前提是发现并针对癌细胞携带的特定靶点设计出“CAR”(抗原受体)，因此具有很大的局限性。CAR-T细胞疗法对于血液系统肿瘤之所以能达到90%以上的无进展生存率，是因为这类癌细胞具有一个独特的靶点——CD19。而目前CAR-T细胞疗法在实体瘤领域发展比较困难，正是因为实体瘤缺乏类似的靶点。

　　相比起来，NK细胞可以不需在实验室嵌合抗原便发挥治疗效果，这种特点使其具备了泛癌种治疗的潜力。

　　更好的预防复发及转移能力

　　NK细胞能够在机体内“巡逻”并发现转移及新产生的癌细胞，即我们常说的“提升机体免疫能力”。许多研究已经证实，乳腺癌患者体内的NK细胞数量异常，且NK细胞的缺乏程度或活性降低程度与患者的预后不良及复发概率直接相关。

　　癌症发生扩散或转移，通常是因为癌细胞在患者机体其他器官或组织内定植并扩增。根据发表在《细胞生物学》杂志上的研究结果，NK细胞对弥散性乳腺癌细胞有很强的早期反应能力。这意味着，当NK细胞活性较强、数量充足的时候，患者的机体能够更好地及时发现并清除散在的、或发生了扩散的乳腺癌细胞。

　　与其他疗法联合使用疗效更显著

　　目前，NK细胞联合PD-1抗体药物的治疗方案在非小细胞肺癌领域已经取得了一定的成就。

　　这项发表于The Journal of Clinical Investigation上的试验结果显示，接受NK细胞与派姆单抗联合治疗的患者客观缓解率达到36.5%，比单独使用派姆单抗的客观缓解率18.5%提升了近一倍。同时，试验还证实，所有患者均未因为输注NK细胞而产生额外的严重不良反应，体现出了NK细胞疗法良好的安全性。

　　同样的优势也在乳腺癌的治疗中得到了证实。在NK细胞疗法联合PD-L1抑制剂药物治疗三阴性乳腺癌的临床试验中，疾病控制率达到78%，总缓解率67%，为NK细胞疗法的联合治疗方案提供了依据。

　　改善乳腺癌患者治疗结局及生活质量

　　目前，乳腺癌的整体5年生存率已经比较乐观，但在预防复发方面仍然缺乏有效的手段。在一项大型的国际统计学研究中，70%的专科医生认为，对于曾接受过治疗的早期乳腺癌患者来说，对于复发和转移的恐惧甚至超过她们第一次得知自己罹患乳腺癌时的恐惧。

　　目前包括放疗、化疗等在内的治疗手段都是针对已经明确了病灶部位、明确病理阶段的“患者”的，只能按照诊疗规范作为主要治疗手段、术前新辅助治疗手段或术后辅助治疗手段等使用。换句话说，因为种种原因，这类治疗手段并不能成为按照诊疗规范已经被确定为“无进展生存”的康复者巩固疗效的方法。

　　而细胞免疫疗法，尤其是NK细胞疗法很好地弥补了这方面的空白，为已经结束了规范化治疗、却仍然想要通过一些治疗手段有效提升自身免疫能力的患者提供了选择。

　　目前，大部分与NK细胞相关的治疗方案都处于研究中，尚未走出试验室。但如果患者想要将NK细胞疗法作为一种辅助的手段，为了增强自身免疫能力、改善健康状态、预防复发而使用，仍然不失为一种很好的方式。

　　小编有话说

　　作为人体天然拥有的抗癌“战士”，NK细胞自然受到了癌细胞的“重点关照”。在逃脱NK细胞杀伤这件事上，癌细胞可以说是“处心积虑”、不择手段。通过各种免疫逃逸机制，或限制NK细胞的功能，或减少NK细胞的数量，总之都是为了一个目的——免受NK细胞的攻击。

　　癌细胞最害怕的，就是我们在战胜癌细胞的过程中最需要关注的——因此，如何强化或激活NK细胞的杀伤能力、增加NK细胞的数量，成了研究者们临床研究的重要方向之一。通过NK细胞回输疗法改善患者体内、尤其是病灶部位NK细胞数量及活性，能够有效改善患者自身抗癌能力。配合其他药物治疗方案共同使用，可以获得更长的生存期与更好的生活质量。

　　目前，包括美国、日本、中国在内的各国对于NK细胞疗法的研究均取得了一定的成果，希望接受相关治疗或者想进一步了解新型细胞疗法技术的患者可以联系全球肿瘤医生网获取更多资讯。