新型CAR-T细胞治疗,CAR-T细胞疗法,CAR-T细胞免疫治疗,CARTs“咬死”癌细胞

　　新型CAR-T细胞治疗,CAR-T细胞疗法,CAR-T细胞免疫治疗,CARTs“咬死”癌细胞

　　当前，在癌症的免疫治疗中，最热门的研究领域是“结合领域”：两种检查点药物的结合，或者一种检查点药物与化学疗法的结合。在2019年ASCO年会上，联合癌症免疫疗法(Combination cancer immunotherapies)就是科学家们讨论的核心议题之一。而联合癌症免疫疗法中，热点是一个缩略词：CAR-Ts and BiTEs。

　　解析小贴士

　　CAR-Ts是经过基因工程改造的免疫细胞，具有识别能癌细胞分子的受体。已经获得批准的两个，诺华公司(NVS)Kymriah和吉利德(GILD)Yescarta，均是2017年获批，适用于血液癌症中的急性淋巴细胞白血病和特定类型的非霍奇金淋巴瘤。CAR-Ts对抗实体瘤的研究虽然热火朝天，但一直没有实质性进展。

　　BiTE[Amgen(AMGN)]，即双特异性T细胞抗体桥，是一种实验室制造的抗体，具有两个分子钩：一边用于抓住T细胞，另一边抓住肿瘤细胞，从而形成一个分子桥，能刺激T细胞产生杀伤肿瘤细胞的蛋白。

　　2019年下半年发表于《自然》子刊《Nature Biotechnology》上的一篇论文中，来自哈佛医学院麻省总医院的科学家们展示了一项抗击大脑恶性肿瘤的研究结果。他们结合两种抗癌新技术，对胶质母细胞瘤展开有效攻击。利用可产生双特异性抗体的新型CAR-T细胞进行治疗，在80%的小鼠中，脑内的肿瘤完全消失!

　　最凶险的脑瘤，5年生存率仅为6.8%

　　世界卫生组织统计，按死亡率顺序排位，恶性胶质瘤是34岁以下肿瘤患者的第2位死因，是35～54岁患者的第3位死因。而胶质母细胞瘤(GBM)占所有胶质瘤一半以上。据调查，颅脑肿瘤整体的5年相对生存率为35.8%，而胶质母细胞瘤的5年相对存活率最低，仅为6.8%，甚至低于胰腺癌的8.0%，这恐怕是恶性肿瘤中最低的数字。

　　图为常见癌症的5年生存率的比较

　　若不是胶质母细胞瘤的发病率偏低，属于罕见癌种，恐怕要冠上“癌王”的称号。胶质母细胞瘤是成人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，其往往呈浸润性生长，犹如树枝一样弥漫在大脑里，很难根治性切除，且容易复发。而且由于脑干是人体的生命中枢，所以手术风险更高，极易损伤功能区，导致运动、感觉功能受损，甚至会有成为植物人的风险。

　　即使采用手术联合术后行同步放化疗及替莫唑胺化疗为辅的综合治疗,胶质母细胞瘤的中位生存期仍然只有14.6个月，复发率接近100%，生存超过10年的患者不超过1%。但是值得警惕的是，随着全球老龄化的不断加剧，胶质母细胞瘤的发病风险随着年龄增长不断升高。

　　黄金搭档出击!CAR-Ts+BiTE双剑合璧消灭癌细胞

　　这项研究负责人Marcela Maus教授曾经尝试过让CAR-T细胞去识别EGFRvIII，对胶质母细胞瘤发起攻击。可实体瘤之所以难治，很棘手的原因在于“异质性”，这些癌细胞的分子特征不尽相同。在胶质母细胞瘤中，还有很多细胞不表达突变形式的EGFR，却大量表达正常的EGFR，它们同样会放大生长信号，造成肿瘤疯长。这时候，光靠识别EGFRvIII的CAR-T细胞还不能击退肿瘤。

　　怎么能再补上一拳、提高治疗效果?这时新型免疫疗法——双特异性T细胞接合器(BiTE)上场。所谓的“双特异性”，就是可以同时靶向两个分子，它就像两个分子挂钩，一个“咬住”肿瘤细胞EGFR，另一个“咬住”效应T细胞上的表面抗原，把T细胞激活，使之产生能杀伤肿瘤的蛋白质。

　　图示表达双特异性抗体的CAR-T细胞

　　接下来，研究团队在胶质母细胞瘤小鼠模型中检验了这种新CAR-T细胞的治疗潜力。他们在免疫缺陷型小鼠脑中植入了人脑胶质瘤细胞，然后把分泌BiTE的CAR-T细胞注入小鼠体内，同时靶向表达EGFRvIII和EGFR的肿瘤细胞予以打击。经过3周时间，80%的小鼠表现出了“完全缓解”，体内已经看不到肿瘤!

　　图示分泌BiTE靶向EGFR的CART-EGFRvIII细胞，让小鼠脑内的肿瘤在3周之内显著缩小甚至完全消失

　　此外，由于针对EGFR的BiTE会局部地在CAR-T细胞到达的部位起作用，并不影响其他表达EGFR的正常组织，这一点研究者也在小鼠身上通过移植的人体皮肤进行了检验，为这种疗法的安全性提供了数据。同时，研究者还为这种CART.BiTE细胞申请了专利，并希望开展进一步的临床试验。

　　小编希望这项新型CAR-T细胞疗法能够早日开展人体临床试验。目前国内也正在积极进行大量新型CAR-T疗法的临床研究，

　　参考文献

　　1.https://www.nature.com/articles/s41587-019-0192-1

　　2.https://f1000.com/prime/736231998