结直肠癌患者，您进行了错配修复缺陷的检测吗？

结直肠癌（CRC）是全美第三大常见肿瘤，也是死亡率排名第三的肿瘤。错配修复缺陷（dMMR）是林奇综合症的一大特征之一，在散发性的CRC患者中，dMMR发生率约为15%。DMMR可能是因为DNA错配修复基因（MLH1，MSH2，MSH6或PMS2）的胚系突变或MLH1的甲基化失活，最终产生没有修复的重复DNA序列，增加了多种癌症的发病风险，但最常见的相关肿瘤为CRC。

过去，并没有推荐所有的CRC患者进行dMMR检测，而是基于患者的个人史或家族史来筛选检测人群。在年轻的CRC患者中，林奇综合症和MSI-H（高微卫星不稳定）的风险更高，基于此，指南推荐对年龄<50岁的CRC患者常规进行dMMR检测。然而，在临床实践中，遵循指南进行基因检测的患者比例较低，低估了MSI-H肿瘤的发生率。早在2008年，Hampel等人就提出要常规进行dMMR检测，但直到2014年，NCCN指南才正式纳入这一推荐。目前，全球大多数国家均推荐所有新发CRC患者进行MSI-H肿瘤的筛查。本研究在一个大样本量的全国性数据库中，评估CRC患者中dMMR的检测率。并在<50岁的CRC患者中（被认为是MSI-H肿瘤的高发人群），分析和比较不进行基因检测的独立危险因素。

方法

国立癌症数据库（NCDB）是有美国外科医师学会癌症委员会和美国癌症协会（ACS）共同发起的一个项目，是目前全球最大的癌症临床登记数据库之一，数据库登机了全美70%的新发癌症患者。本研究纳入NCDB中，2010年至2012年期间新诊断的成年CRC患者（年龄：30-70岁）。对不遵循指南进行dMMR检测的原因分析中，研究进一步筛选了入组人群，仅纳入年轻的CRC患者（18-49岁）。主要的研究终点为分析诊断到第一次治疗之间，接受dMMR检测的患者比例（IHC和／或PCR法）。

结果

1. 总体人群中dMMR的检测率

在纳入的152993例CRC患者中，男性患者78579例（51.4%），患者平均年龄为66.9岁，仅28.2%（43143例）的患者记录有进行了dMMR检测。临床特征分析显示，2010到2012年期间，接受检测的患者比例逐年增高（2010年，2011年和2013年，检测的患者比例分别为22.3%，29.1%和33.1%，P<0.001）。在调整了其他协变量后，研究显示，女性，高学历，诊断年份更晚，既往有癌症病史，II期CRC，检出了12枚或以上的淋巴结，接受了化疗的患者，与进行dMMR检测显著相关。

2. 年轻CRC患者中dMMR的检测分析

在17218例年轻患者中，仅43.1%（7422）的患者记录进行了dMMR检测，对比不同年份的诊断患者，2010年（36%）到2012年（48%），检测比例显著增高（P<0.001）。在调整了其他协变量之后，高学历，诊断年份更晚，检出了12枚或以上的淋巴结的患者，与dMMR检测显著相关。相反，年龄更大（40-49岁），西班牙裔，没有保险或医保不覆盖，非居住在大都市，在非学术或研究机构就诊，医院的地理位置，直肠乙状结肠癌，分级不明，接受非确定手术的患者，与不进行dMMR检测显著相关。

研究者观察到在接受结肠切除术的患者中，区域淋巴结的检测数目与dMMR检测存在显著相关，无论是总体人群还是年轻患者都是如此。除了诊断年份以外，检测12枚或以上的淋巴结是进行dMMR检测最强预测因子。因此，研究者进一步根据诊断年份和治疗机构分析区域淋巴结的检出数目和dMMR的检测率，见下图。

图：总体人群和年轻患者中，不同诊断年份和不同治疗机构中，淋巴结检测数目>12枚的患者，进行dMMR检测的比例更高。

结论和点评

本研究是目前最大样本量的应用当下的多中心汇总队列数据，评估CRC患者中dMMR的检出率。尽管目前指南推荐所有的年轻CRC患者均应该进行dMMR检测，然而研究数据显示，无论是总体人群还是年轻患者，进行dMMR检测的患者比例均较低。这一研究数据对临床实践中，指南的执行和依从性程度进行了很好的分析，为后续如何增加dMMR的检测率提供重要参考依据。