PD-L1单抗联合贝伐单抗治疗MSI-H结直肠癌疾病控制率达到90%

2017-03-016025

2017年美国胃肠道肿瘤研讨会上，来自耶鲁大学医学院的Howard S. Hochster教授报告了一项免疫联合血管靶向治疗MSI-H（高度微卫星不稳定）的转移性结直肠癌初步临床试验评估结果。其总体无进展生存率达到40%（RECIST标准），疾病控制率达到90%。

试验设计和结果

此试验是一项非盲、多中心Ib期临床试验，其中10例患者进行了阿特珠单抗atezolizumab(Tecentriq)联合贝伐单抗(Avastin)的治疗，其中4例患者达到部分缓解，5例患者仍然病情稳定。平均随访14.8个月，还未得到PFS和DOR（意味着很多患者还未出现进展）。

不良反应方面，两例患者出现3或4级治疗相关性不良反应。4例患者因不良反应暂停治疗，3例是与贝伐单抗相关，1例与阿特珠单抗相关。

两药联合治疗的机理

MSI（微卫星不稳定），是指在DNA合成中形成的突变累积。往往是由于错配修复蛋白缺乏造成的。而多项研究表明，肿瘤突变负荷的高低与免疫治疗的疗效息息相关，微卫星高度不稳定的结直肠癌患者（MSI-H）表现出对PD-1/PD-L1单抗较高的临床疗效。

而血管生成抑制剂贝伐单抗靶向作用于VEGFR，后者在免疫逃逸中发挥重要作用。肿瘤治疗研究表明，抗血管治疗可以通过正常化肿瘤的血管系统而直接提高免疫治疗的疗效。该药也于2004年批准用于结直肠癌的治疗。

基于以上抗血管治疗助功免疫治疗的理论基础，Howard S. Hochster教授及同事开展了Atezolizumab联合Avastin治疗MSI-H结直肠癌的临床试验。

医生有话说

在会议中，Howard S. Hochster教授提到，“之前接受治疗后复发的结直肠癌患者的预后很差，很多靶向新药瑞戈菲尼也只能有限延长PFS（2.4个月）。但在此试验中，阿特珠单抗联合贝伐单抗对微卫星高不稳定的患者显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性。而且疗效表现出持久性，平均疗效持续时间超过12个月，而且这种效果仍在持续。”

另外，关于联合用药的安全性上，Howard S. Hochster教授及其同事中展示了亚组患者分析中的安全性评估数据。所有不良反应汇总：最常见的不良反应包括疲劳（7例）、腹泻(（5例）、蛋白尿（4例）、关节痛（4例）和鼻窦炎（4例）；贫血（3例）、高血压（3例）、低血钾（3例）和周边水肿（3例）；恶心、非心血管性胸痛、小肠梗阻、腹部疼痛、焦虑、背痛、便秘、腰痛、肌肉痉挛、鼻咽炎、瘙痒、呕吐、体重下降（每项2例）。3/4级不良反应包括蛋白尿、贫血、高血压、低血钾、恶心、非心脏胸痛、小肠梗阻（每项1例）。二者的联合治疗临床耐受性好，表现出较好的临床安全性。

小编有话说

MSI-H的结直肠癌患者预后偏差，且不适用氟尿嘧啶类药物治疗。而免疫治疗的问世，为此类型的结直肠患者提供了绝对优势的治疗选择。

另一方面，该试验也探索了新的免疫治疗的联合模式-----免疫联合抗血管治疗。于此，回顾一下既往报道的免疫联合模式：免疫联合化疗，Keytruda联合AC化疗方案已向FDA提出晚期NSCLC的一线治疗申请，无进展生存率55%，疾病控制率88%。而放射治疗已有研究表明可以逆转免疫治疗耐药现象。除此，免疫治疗也与很多多靶点靶向药物卡博替尼、乐伐替尼、阿昔替尼联合用于多种癌肿的治疗，疾病控制率都在80%以上。