【招募患者】甲磺酸阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床试验

1. 试验药物简介

甲磺酸阿帕替尼是VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，已获得CFDA上市批准用来治疗晚期胃癌。本试验的适应症是干细胞癌。

2. 试验目的

观察和评价甲磺酸阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的有效性和安全性。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III期

设计类型：平行分组

（试验组：阿帕替尼，对照组：安慰剂）

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国内试验

4. 入选标准（必须全部符合）

1 年龄≥18岁；

2 严格符合《原发性肝癌诊疗规范》（2011年版）临床诊断标准或经病理组织学或者细胞学检查确诊的复发/转移的HCC患者，并且无法接受姑息性手术或放射治疗，且至少有一个可测量病灶（根据RECIST 1.1版要求该可测量病灶螺旋CT扫描长径≥10 mm或肿大淋巴结短径≥15 mm）；

3 系统化疗（含奥沙利铂的方案或亚砷酸注射液）或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受的HCC患者；注：治疗失败的定义：治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发（接受系统化疗必须≥1个周期，接受索拉非尼治疗必须≥14天）；不可耐受的定义：在治疗过程中出现≥Ⅳ级的血液学毒性或≥Ⅲ级的非血液学毒性或≥Ⅱ级的心、肝、肾等主要脏器的损害；

4 一线系统治疗失败距入组本研究（签署知情同意书的时间）≥2周且不良事件基本恢复正常（NCI-CTCAE≤Ⅰ级）；

5 Child-Pugh肝功能评级：A级或较好的B级（≤7分）；

6 BCLC分期 B-C期；

7 入组前1周内ECOG PS评分：0-1分；

8 预计生存期≥12周；

9 HBV DNA＜2000 IU/ml（104拷贝/ml）；

10 主要器官功能正常，即符合下列标准：（1）血常规检查：（筛查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正）a.HB≥90 g/L；b.ANC≥1.5×109/L；c.PLT≥80×109/L；（2）生化检查：（14天内未输ALB）a.ALB ≥29 g/L；b.ALT和AST<5×ULN；c.TBIL ≤1.5×ULN；d.肌酐≤1.5×ULN；（Child-Pugh评级中白蛋白和胆红素两项指标只能有一项为2分）；

11 育龄妇女必须在入组前7天内进行妊娠试验（血清或尿液），且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕。对于男性，应为手术绝育，或同意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕；

12 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

5. 排除标准（必须全部不符合）

1 在参加该研究前的4周内接受过任何局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）；

2 已知肝胆管细胞癌和混合细胞癌及纤维板层细胞癌；以往（5年内）或同时患有其它未无进展生存的恶性肿瘤，对于已无进展生存的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外；

3 既往肝移植史或准备进行肝移植的患者；

4 有临床症状的腹水，即需要治疗性的腹腔穿刺或引流，或Child-Pugh评分≥2；

5 患有高血压，且经降压药物治疗无法降至正常范围内者（收缩压＞140 mmHg，舒张压＞90 mmHg）；

6 患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性≥450 ms、女性≥470 ms）；

7 按照NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）＜50%；

8 具有影响口服药物的多种因素（如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，明显影响药物服用和吸收的情况）；

9 以往6个月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如：有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、大便潜血++以上不可入组；如大便潜血+，要求进行胃镜检查；

10 在参加本研究前的28天内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿；

11 凝血功能异常（INR＞1.5或凝血酶原时间（PT）＞ ULN+4秒），具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗；

12 已经发生中枢神经系统转移或已知的脑转移患者；

13 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者；

14 尿常规提示尿蛋白≥++或证实24小时尿蛋白定量＞1.0 g；

15 参与研究前的7天内接受过强效CYP3A4抑制剂治疗，或是参与研究前的12天内接受过强效CYP3A4诱导剂治疗；

16 怀孕或哺乳期妇女；有生育能力的患者不愿或无法采取有效的避孕措施者；

17 有精神疾病，或者精神类药物滥用史；

18 已发生骨转移的患者，在参加该研究前的4周内接受过姑息性放疗（放疗区域＞5%骨髓区域）。

6. 研究者信息（如何参加：电话联系研究助手或直接去医院科室）

序号	机构名称	主要研究者	城市	研究助手电话
1	中国人民解放军第八一医院（南京市白下区太平南路杨公井34标34号）	秦叔逵	南京	18036618531
2	常州市第一人民医院（常州市局前街185号，肿瘤科）	吴昌平	常州	18036618675
3	南通市肿瘤医院（南通市青年西路48号，肿瘤内科）	谭清和	南通	18036618598
4	蚌埠医学院第一附属医院（蚌埠市长淮路287号，肿瘤内科）	吴穷	蚌埠	18036618598
5	浙江大学医学院附属邵逸夫医院（杭州庆春东路3号，肿瘤内科）	潘宏铭	杭州	18036618565
6	复旦大学附属中山医院（上海市徐汇区枫林路180号，肝肿瘤内科）	任正刚	上海	18036618565
7	军事医学科学院附属医院（北京市丰台区东大街8号，307医院肿瘤科）	徐建明	北京	18036618614
8	中国人民解放军第三〇二医院	李永纲	北京	18036618733
9	青岛大学医学院附属医院（青岛市江苏路16号，肿瘤科）	梁军	青岛	18036618552
10	中国医学科学院肿瘤医院（北京市朝阳区潘家园南里17号，肿瘤内科）	李清	北京	18036618803
11	南京军区福州总医院（福州市西二环北路156号，肿瘤科）	欧阳学农	福州	18036618661
12	汕头大学医学院附属肿瘤医院（汕头市饶平路7号，肿瘤内科）	陈蕾	汕头	18036618804
13	广州医科大学附属第一医院（广州市越秀区沿江西路151号，肝胆胰外科）	李君	广州	18036618550
14	中山大学附属肿瘤医院（广州市东风东路651号，肝胆科）	徐立	广州	18036618550
15	广东省人民医院（广州市中山二路106号，介入科）	陆骊工	广州	18036618550
16	厦门大学附属中山医院（厦门市湖滨南路201-209号）	王馨	厦门
17	广州中医药大学第一附属医院（广州白云机场路16号大院，肿瘤科）	林丽珠	广州	18620625891
18	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	哈尔滨	18036618923
19	吉林省肿瘤医院（长春市朝阳区湖光路1018号，肿瘤内科）	程颖	长春	18036618685
20	沈阳市第六人民医院（沈阳市和平区和平南大街85号，沈阳市传染病医院）	吴威	沈阳	18036618835
21	大连医科大学附属第二医院（大连市沙河口区中山路467号，肿瘤内科）	张阳	大连	18036618671
22	中国医科大学附属第一医院（沈阳和平区南京街155号，肿瘤内科）	刘云鹏	沈阳	18036618634
23	第三军医大学第三附属医院	王阁	重庆	18036618554
24	四川大学华西医院（成都市武侯区国学巷37号，肿瘤科）	毕锋	成都	18036618719
25	江西省肿瘤医院（南昌市北京东路519号，江西省第二人民医院）	周存才	南昌	18036618698
26	河北医科大学第四医院	刘巍	石家庄	18036618507
27	福建省肿瘤医院（福州市福马路420号，介入科）	林海澜	福州	18036618661
28	北京大学肿瘤医院			18036618538
29	浙江大学医学院第一附属医院			18036618697
30	301医院			18036618604
31	北京友谊医院			18036617226
32	湖南省肿瘤医院			18036618952