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CAR-T、TIL、TCR-T三种细胞免疫疗法纷纷上市,为血液肿瘤及实体瘤带来救赎

2024-03-0765

  CAR-T、TIL、TCR-T三种细胞免疫疗法纷纷上市,为血液肿瘤及实体瘤带来救赎

  美国生物学家乔治•戴利曾说过:“若20世纪是药物治疗的时代,那么21世纪就是细胞治疗的时代”。近年来,随着医学技术的不断进步,以过继性免疫细胞治疗、癌症疫苗等为代表的肿瘤免疫疗法,也成为了继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤治疗方法。

  其中就不得不提到取得了突破性进展的过继性T细胞疗法(包括CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法),除了已经上市的几款CAR-T细胞疗法外,TCR-T、TIL也不断有产品上市的好消息,为多款血液肿瘤和实体瘤患者带来了新的“曙光”!

  CAR-T、TIL、TCR-T疗法三足鼎立

  肿瘤过继性T细胞疗法(ACT)是利用患者自身或供者的T淋巴细胞,经体外感应筛选或基因修饰,获得肿瘤杀伤活性,再通过扩增后,回输到患者体内,从而发挥肿瘤杀伤效果的一种治疗方法,目前ACT主要包括三种,即CAR-T、TCR-T、TIL疗法,三种方法各有所长,更令人惊喜的是,三种方法相继都有产品获批上市,为血液肿瘤和实体瘤患者带来了新的希望!

  图1 常见ACT的临床研究现状及其靶点分布情况

  常见ACT的临床研究现状及其靶点分布情况

  ▲图源“BMC”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  01、CAR-T疗法:血液肿瘤克星

  “CAR-T细胞疗法”即“嵌合抗原受体T细胞”,是一种以T细胞介导的CAR为基础的细胞免疫疗法,是利用基因转导技术,通过向T细胞引入抗原特异性CAR分子,赋予T细胞精准攻击肿瘤的能力,仿佛在T细胞上安装了一个“导航头”,产生即时和长期的抗癌影响!

  自2023年~2024年3月初,我们见证了三款CAR-T细胞产品的上市,用来治疗多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病。在此之前,已有8款CAR-T产品上市,主要通过识别膜表面抗原(如CD19,BCMA等),而治疗多款血液肿瘤。不过由于缺乏特异性的TAA(肿瘤相关抗原)靶点,使得CAR-T疗法在实体瘤治疗方面受到一定限制。但令人欣慰的是,近年来研究人员也一直在努力探索CAR-T疗法在实体瘤方面的应用,并取得了一定的突破,全球肿瘤医生网小编也期望未来能有更多的CAR-T产品问世!

  02、TCR-T:实体瘤的利器

  “TCR-T细胞疗法”即“T细胞受体工程化T细胞疗法”,是通过基因工程技术,将抗原特异性TCR基因序列(α和β链),转移到T细胞中,使其特异性识别肿瘤抗原,并且精准地杀死癌细胞。

  TCR-T细胞可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原,其中靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞,已在多项实体瘤(如难治复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、肺癌、肝细胞癌、宫颈癌等)的临床试验中,展现出了良好的安全性和有效性,是目前最有可能在实体瘤领域取得突破的T细胞免疫疗法。

  2022年初,一款名为“Kimmtrack”的TCR-T细胞产品,获美国食品和药物管理局(FDA)批准,用于治疗葡萄膜黑色素瘤,这也是首款获批上市的TCR-T产品,自此为实体瘤治疗开辟了新的赛道!

  03、TIL疗法:实体瘤治疗新"王者"

  “TILs细胞疗法(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)”即“肿瘤浸润淋巴细胞疗法”,虽然也属于过继性免疫细胞疗法,但与CAR-T及TCR-T不同的是,TILs是从患者自身的肿瘤活检组织中,通过DNA测序采集浸润的淋巴细胞,之后在体外进行扩增,最后再回输到患者体内的方法。

  TIL细胞是一组浸润到肿瘤中的淋巴细胞,这些淋巴细胞可以识别并破坏肿瘤细胞,并动员免疫细胞来帮助对抗肿瘤,相当于深入到敌军内部的免疫细胞敢死队,也是深藏在肿瘤中的宝藏!具有优越的肿瘤病灶浸润能力及低脱靶毒性,可被招募到肿瘤部位直接对抗肿瘤,在治疗黑色素瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌等多种实体瘤方面,具有独特的优势!

  2024年2月16日,美国食品和药物管理局(FDA)批准了一款名为“Amtagvi”的TIL细胞产品,用于治疗既往接受过PD-1抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者,这也是全球首款上市的TIL疗法,在实体瘤治疗领域具有里程碑式的意义!全球肿瘤医生网小编帮大家总结了三种疗法的主要对比,详见下表:

  表1 CAR-T、TCR-T、TIL疗法对比

  CAR-T、TCR-T、TIL疗法对比

  全球肿瘤医生临床招募

  目前,国内多家癌症中心启动CAR-T、TILs、TCR-T疗法的临床试验,针对各类晚期实体瘤,进行临床招募。

  1.CAR-T疗法:正在招募多发性骨髓瘤、复发/难治性淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌等癌种。

  2.TCR-T疗法:目前TCR-T疗法的临床试验正在进行乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、妇科恶性肿瘤(卵巢癌、子宫内膜癌)、晚期葡萄膜黑色素瘤、鼻咽癌、血液系统恶性肿瘤等癌种的招募。

  3.TILs疗法:国内的TILs疗法已获得批准正式开展人体临床试验,包括肺癌、宫颈癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤等实体瘤,目前正在招募患者。

  想要参加的患者,可先将治疗经历、出院小结、近期病理报告等资料,提交至医学部,了解详细的入排标准,并进行初步评估!

  三款CAR-T产品横空出世,血液肿瘤救星

  01、伊基奥仑赛注射液:多发性骨髓瘤ORR高达96.0%

  2023年6月30日,伊基奥仑赛注射液(福可苏®,Equecabtagene Autoleucel Injection)获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM),它是全球首款全人源BCMA靶向的CAR-T疗法,同时也是中国首款获批的BCMA CAR-T疗法。

  “伊基奥仑赛注射液治疗R/R MM的1/2期临床研究(FUMANBA-1)”,入组103例既往至少接受过3线及以上治疗失败的R/R MM患者,入组后给予伊基奥仑赛注射液回输治疗。

  经过13.8个月的中位随访,在可评估疗效的101例受试者中,结果显示,总体缓解率(ORR)高达惊人的96.0%(97/101)!其中91.1%(92/101)患者获得非常好的部分缓解(PR)(≥VGPR),严格意义的完全缓解/完全缓解率(sCR/CR)达74.3%(75/101)。12个月的中位无进展生存期(PFS)率达78.8%(95% CI: 68.6–85.97)。

  02、纳基奥仑赛注射液:急性淋巴细胞白血病ORR达82.1%

  2023年11月8日,纳基奥仑赛注射液(源瑞达®,CNCT19细胞注射液,Inaticabtagene Autoleucel Injection)获国家药监局(NMPA)批准,用于成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的治疗,它也是中国首款治疗白血病的CAR-T细胞产品!

  纳基奥仑赛的获批是基于第64届美国血液学年会上公布的关键性临床研究(NCT04684147)结果,该研究共纳入39例成人r/r B-ALL患者,既往接受过造血干细胞移植(7例)或2线以上抗B-ALL标准治疗(29例),入组后给予纳基奥仑赛回输治疗,结果如下:

  1.总体缓解率(ORR):治疗3个月内的总体缓解率(ORR)达82.1%,治疗3个月时的ORR达64.1%。

  2.CR(完全缓解)率:在治疗3个月内获得ORR的32例患者中,CR率高达66.7%(26/39);在治疗3个月时获得ORR的25例患者中,CR率达51.3%(20/39)。

  3.微小残留病灶(MRD)阴性率:在治疗3个月内,达“完全缓解”患者的MRD阴性率为92.0%;达“完全缓解但计数不完全恢复”(CR/CRi)的患者,其MRD阴性率为100%。

  纳基奥仑赛有效性数据总结

  ▲纳基奥仑赛有效性数据总结

  03、泽沃基奥仑赛:多发性骨髓瘤ORR达100%

  2024年3月1日,泽沃基奥仑赛(赛恺泽®,Zevorcabtagene Autoleucel,zevor-cel,产品编号CT053)的新药上市申请(“NDA”),获得国家药品监督管理局批准,用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。这也是国内第二款靶向BCMA的CAR-T产品,同时也是我国第五款上市的CAR-T细胞产品!

  泽沃基奥仑赛的获批主要是基于一项“Ⅰ/Ⅱ期临床试验(LUMMICAR STUDY 1,NCT03975907)”的结果。该研究共纳入14例既往至少接受过3种治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者,中位年龄为54岁,ECOG评分为0或1。入组后,先进行淋巴细胞清除,之后单次输注泽沃基奥仑赛注射液。经过为期37.7个月的中位随访,结果显示:

  1.总缓解率(ORR):总缓解率(ORR)达100%(14/14),其中11例(78.6%)患者达到完全缓解(CR)或严格完全缓解(sCR);3例(21.4%)达到部分缓解(PR)。

  2.无进展生存期(PFS):所有患者的中位无进展生存期(PFS)达25.0个月(14.9,不可评估[NE]),sCR/CR患者的中位PFS达26.9个月(15.5,NE)(详见下图)。

  泽沃基奥仑赛无进展生存期

  ▲图源“ScienceDirect”

  3.中位缓解持续时间(DOR):所有患者的中位缓解持续时间达24.1个月(14.0,NE),sCR/CR患者的中位缓解持续时间达26.0个月(14.6,NE)(详见下图)。

  泽沃基奥仑赛中卫缓解持续时间

  ▲图源“ScienceDirect”

  全球首款TCR-T产品-Kimmtrak,葡萄膜黑色素瘤死亡风险降低49%

  2022年1月25日,Kimmtrak(tebentafusp-tebn,IMCgp100)获美国食品和药物管理局(FDA)批准上市,用于治疗HLA-A*02:01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者,这是全球首款获FDA批准上市的TCR-T疗法!同时也是全球唯一获FDA批准治疗转移性/不可切除性葡萄膜黑色素瘤的方法!

  本次获批主要是基于“Kimmtrak的IMCgp100-202临床试验”结果,该研究共入组378例HLA-A*02:01阳性的的转移性葡萄膜黑色素瘤患者,对比Kimmtrak与派姆单抗(Pembrolizumab)、伊匹木单抗(Ipilimumab)或达卡巴嗪等治疗方案的效果。关键治疗结果显示:

  中位总生存期(OS):21.7个月 vs 16个月;

  中位无进展生存期(PFS):3.3个月 vs 2.9个月;

  1年总生存率:73.2% vs 58.5%;

  Kimmtrak治疗mUM 2期和3期临床数据

  ▲Kimmtrak治疗mUM 2期和3期临床数据

  总之,与研究者选定的方案相比,Kimmtrak单药治疗将患者的死亡风险降低了49%,将疾病进展或死亡风险显著降低了27%。

  首款TIL疗法-Lifileucel,黑色素瘤DCR高达77.8%

  2024年2月16日,Lifileucel(商品名Amtagvi)获得美国食品和药物管理局(FDA)加速批准,用于既往接受过PD-1治疗的不可切除或转移性黑色素瘤,它也是全球首款TIL细胞药物,同时也是目前唯一获得FDA批准的实体瘤TIL疗法!

  本次获批是基于“Lifileucel治晚期黑色素瘤的2期临床试验(C-144-01)”结果。共入组153例不可切除或转移性黑色素瘤(IIIC期或IV期)成年患者,既往接受过1种以上全身治疗(包括PD-1阻断剂)后,出现放射学疾病进展。入组后,先进行黑色素瘤病灶(切除的肿瘤直径≥1.5cm)切除手术;之后给予非清髓性淋巴细胞清除、单次输注Lifileucel、IL-2(白细胞介素-2)治疗,经过27.6个月的中位随访(截至2021年9月15日),结果如下:

  1.客观缓解率(ORR):由独立审查委员会(IRC)评估的ORR达31.4%(95%CI:24.1%~39.4%),其中40例部分缓解(PR),8例完全缓解(CR)。

  2.疾病控制率(DCR):DCR达到惊人的77.8%!这意味着将近80%的极晚期黑色素瘤患者,出现不同程度的肿瘤缩小或控制稳定!

  3.中位总生存期(OS):中位OS达13.9个月(95%CI:10.6~17.8)(详见下图),12个月OS率达54.0%(95%CI:45.6%至61.6%)。

  Lifileucel中位总生存期

  ▲图源“PMC网站”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  4.中位无进展生存期(PFS):中位PFS达4.1个月(95%CI:2.8至4.4)(详见下图);12个月的PFS率达28.3%(95%CI:20.8%~36.3%)。

  Lifileucel中位无进展生存期

  ▲图源“PMC网站”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  小编寄语

  癌症治疗一直是困扰世界的难题,传统的手术、放化疗等抗癌方式,易出现复发或转移,因此迫切需要开发新型抗癌手段。随着医学技术的不断发展,癌症逐渐进入精准治疗的时代,以CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法为代表的免疫细胞疗法,主要通过调动人体的免疫细胞,精准识别并杀灭癌细胞,与此同时对正常细胞组织的损伤较小,颠覆了传统的抗癌模式!

  值得欣慰的是,CAR-T细胞疗法已有多款产品获批上市,剑指淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等多款血液肿瘤。同时,TCR-T和TIL细胞疗法也实现了突破性进展,相继迎来了新药上市,为黑色素瘤等实体瘤患者带来了新的希望!

  同时需要提醒病友,癌症作为一种复杂性疾病,单一治疗很难达到预期,一般提倡综合性治疗手段。依托于权威医院及权威专家的正规治疗,在采取常规治疗手段(手术、放疗、化疗)治疗后,根据自身的经济情况,辅助免疫治疗技术等综合治疗方法,以达到巩固治疗效果、预防复发、提高生活质量,延长生存期等目的!

  想寻求CAR-T、TILs、TCR-T疗法或其他国内外抗癌新技术帮助的患者,可先将治疗经历、出院小结、近期病理报告等资料,提交至医学部,详细评估病情或申请国际会诊。

  参考资料

  [1]Zhang P,et al.Challenges and new technologies in adoptive cell therapy. J Hematol Oncol. 2023 Aug 18;16(1):97.

  https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01492-8

  [2]Fu C,et al.Three-Year Follow-up on Efficacy and Safety Results from Phase 1 Lummicar Study 1 of Zevorcabtagene Autoleucel in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma[J]. Blood,2023, 142(Supplement 1): 4845-4845.

  https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006497123114467

  [3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tebentafusp-tebn-unresectable-or-linkstatic-uveal-melanoma

  [4]http://www.juventas.cn/news.php?id=624

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请速联系我们,为您申请临床新药,获取营养补助等


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