CAR-T、TIL、TCR-T三种细胞免疫疗法纷纷上市,为血液肿瘤及实体瘤带来救赎
美国生物学家乔治•戴利曾说过：“若20世纪是药物治疗的时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代”。近年来，随着医学技术的不断进步，以过继性免疫细胞治疗、癌症疫苗等为代表的肿瘤免疫疗法，也成为了继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤治疗方法。
其中就不得不提到取得了突破性进展的过继性T细胞疗法(包括CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法)，除了已经上市的几款CAR-T细胞疗法外，TCR-T、TIL也不断有产品上市的好消息，为多款血液肿瘤和实体瘤患者带来了新的“曙光”!
CAR-T、TIL、TCR-T疗法三足鼎立
肿瘤过继性T细胞疗法(ACT)是利用患者自身或供者的T淋巴细胞，经体外感应筛选或基因修饰，获得肿瘤杀伤活性，再通过扩增后，回输到患者体内，从而发挥肿瘤杀伤效果的一种治疗方法，目前ACT主要包括三种，即CAR-T、TCR-T、TIL疗法，三种方法各有所长，更令人惊喜的是，三种方法相继都有产品获批上市，为血液肿瘤和实体瘤患者带来了新的希望!
图1 常见ACT的临床研究现状及其靶点分布情况
▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
01、CAR-T疗法:血液肿瘤克星
“CAR-T细胞疗法”即“嵌合抗原受体T细胞”，是一种以T细胞介导的CAR为基础的细胞免疫疗法，是利用基因转导技术，通过向T细胞引入抗原特异性CAR分子，赋予T细胞精准攻击肿瘤的能力，仿佛在T细胞上安装了一个“导航头”，产生即时和长期的抗癌影响!
自2023年~2024年3月初，我们见证了三款CAR-T细胞产品的上市，用来治疗多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病。在此之前，已有8款CAR-T产品上市，主要通过识别膜表面抗原(如CD19，BCMA等)，而治疗多款血液肿瘤。不过由于缺乏特异性的TAA(肿瘤相关抗原)靶点，使得CAR-T疗法在实体瘤治疗方面受到一定限制。但令人欣慰的是，近年来研究人员也一直在努力探索CAR-T疗法在实体瘤方面的应用，并取得了一定的突破，全球肿瘤医生网小编也期望未来能有更多的CAR-T产品问世!
02、TCR-T:实体瘤的利器
“TCR-T细胞疗法”即“T细胞受体工程化T细胞疗法”，是通过基因工程技术，将抗原特异性TCR基因序列(α和β链)，转移到T细胞中，使其特异性识别肿瘤抗原，并且精准地杀死癌细胞。
TCR-T细胞可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，其中靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞，已在多项实体瘤(如难治复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、肺癌、肝细胞癌、宫颈癌等)的临床试验中，展现出了良好的安全性和有效性，是目前最有可能在实体瘤领域取得突破的T细胞免疫疗法。
2022年初，一款名为“Kimmtrack”的TCR-T细胞产品，获美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗葡萄膜黑色素瘤，这也是首款获批上市的TCR-T产品，自此为实体瘤治疗开辟了新的赛道!
03、TIL疗法:实体瘤治疗新"王者"
“TILs细胞疗法(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)”即“肿瘤浸润淋巴细胞疗法”，虽然也属于过继性免疫细胞疗法，但与CAR-T及TCR-T不同的是，TILs是从患者自身的肿瘤活检组织中，通过DNA测序采集浸润的淋巴细胞，之后在体外进行扩增，最后再回输到患者体内的方法。
TIL细胞是一组浸润到肿瘤中的淋巴细胞，这些淋巴细胞可以识别并破坏肿瘤细胞，并动员免疫细胞来帮助对抗肿瘤，相当于深入到敌军内部的免疫细胞敢死队，也是深藏在肿瘤中的宝藏!具有优越的肿瘤病灶浸润能力及低脱靶毒性，可被招募到肿瘤部位直接对抗肿瘤，在治疗黑色素瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌等多种实体瘤方面，具有独特的优势!
2024年2月16日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了一款名为“Amtagvi”的TIL细胞产品，用于治疗既往接受过PD-1抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，这也是全球首款上市的TIL疗法，在实体瘤治疗领域具有里程碑式的意义!全球肿瘤医生网小编帮大家总结了三种疗法的主要对比，详见下表：
表1 CAR-T、TCR-T、TIL疗法对比
全球肿瘤医生临床招募
目前，国内多家癌症中心启动CAR-T、TILs、TCR-T疗法的临床试验，针对各类晚期实体瘤，进行临床招募。
1.CAR-T疗法：正在招募多发性骨髓瘤、复发/难治性淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌等癌种。
2.TCR-T疗法：目前TCR-T疗法的临床试验正在进行乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、妇科恶性肿瘤(卵巢癌、子宫内膜癌)、晚期葡萄膜黑色素瘤、鼻咽癌、血液系统恶性肿瘤等癌种的招募。
3.TILs疗法：国内的TILs疗法已获得批准正式开展人体临床试验，包括肺癌、宫颈癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤等实体瘤，目前正在招募患者。
想要参加的患者，可先将治疗经历、出院小结、近期病理报告等资料，提交至医学部，了解详细的入排标准，并进行初步评估!
三款CAR-T产品横空出世,血液肿瘤救星
01、伊基奥仑赛注射液:多发性骨髓瘤ORR高达96.0%
2023年6月30日，伊基奥仑赛注射液(福可苏®，Equecabtagene Autoleucel Injection)获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)，它是全球首款全人源BCMA靶向的CAR-T疗法，同时也是中国首款获批的BCMA CAR-T疗法。
“伊基奥仑赛注射液治疗R/R MM的1/2期临床研究(FUMANBA-1)”，入组103例既往至少接受过3线及以上治疗失败的R/R MM患者，入组后给予伊基奥仑赛注射液回输治疗。
经过13.8个月的中位随访，在可评估疗效的101例受试者中，结果显示，总体缓解率(ORR)高达惊人的96.0%(97/101)!其中91.1%(92/101)患者获得非常好的部分缓解(PR)(≥VGPR)，严格意义的完全缓解/完全缓解率(sCR/CR)达74.3%(75/101)。12个月的中位无进展生存期(PFS)率达78.8%(95% CI: 68.6–85.97)。
02、纳基奥仑赛注射液:急性淋巴细胞白血病ORR达82.1%
2023年11月8日，纳基奥仑赛注射液(源瑞达®，CNCT19细胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel Injection)获国家药监局(NMPA)批准，用于成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的治疗，它也是中国首款治疗白血病的CAR-T细胞产品!
纳基奥仑赛的获批是基于第64届美国血液学年会上公布的关键性临床研究(NCT04684147)结果，该研究共纳入39例成人r/r B-ALL患者，既往接受过造血干细胞移植(7例)或2线以上抗B-ALL标准治疗(29例)，入组后给予纳基奥仑赛回输治疗，结果如下：
1.总体缓解率(ORR)：治疗3个月内的总体缓解率(ORR)达82.1%，治疗3个月时的ORR达64.1%。
2.CR(完全缓解)率：在治疗3个月内获得ORR的32例患者中，CR率高达66.7%(26/39);在治疗3个月时获得ORR的25例患者中，CR率达51.3%(20/39)。
3.微小残留病灶(MRD)阴性率：在治疗3个月内，达“完全缓解”患者的MRD阴性率为92.0%;达“完全缓解但计数不完全恢复”(CR/CRi)的患者，其MRD阴性率为100%。
▲纳基奥仑赛有效性数据总结
03、泽沃基奥仑赛:多发性骨髓瘤ORR达100%
2024年3月1日，泽沃基奥仑赛(赛恺泽®，Zevorcabtagene Autoleucel，zevor-cel，产品编号CT053)的新药上市申请(“NDA”)，获得国家药品监督管理局批准，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。这也是国内第二款靶向BCMA的CAR-T产品，同时也是我国第五款上市的CAR-T细胞产品!
泽沃基奥仑赛的获批主要是基于一项“Ⅰ/Ⅱ期临床试验(LUMMICAR STUDY 1，NCT03975907)”的结果。该研究共纳入14例既往至少接受过3种治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者，中位年龄为54岁，ECOG评分为0或1。入组后，先进行淋巴细胞清除，之后单次输注泽沃基奥仑赛注射液。经过为期37.7个月的中位随访，结果显示：
1.总缓解率(ORR)：总缓解率(ORR)达100%(14/14)，其中11例(78.6%)患者达到完全缓解(CR)或严格完全缓解(sCR);3例(21.4%)达到部分缓解(PR)。
2.无进展生存期(PFS)：所有患者的中位无进展生存期(PFS)达25.0个月(14.9，不可评估[NE])，sCR/CR患者的中位PFS达26.9个月(15.5，NE)(详见下图)。
▲图源“ScienceDirect”
3.中位缓解持续时间(DOR)：所有患者的中位缓解持续时间达24.1个月(14.0，NE)，sCR/CR患者的中位缓解持续时间达26.0个月(14.6，NE)(详见下图)。
▲图源“ScienceDirect”
全球首款TCR-T产品-Kimmtrak,葡萄膜黑色素瘤死亡风险降低49%
2022年1月25日，Kimmtrak(tebentafusp-tebn，IMCgp100)获美国食品和药物管理局(FDA)批准上市，用于治疗HLA-A*02:01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者，这是全球首款获FDA批准上市的TCR-T疗法!同时也是全球唯一获FDA批准治疗转移性/不可切除性葡萄膜黑色素瘤的方法!
本次获批主要是基于“Kimmtrak的IMCgp100-202临床试验”结果，该研究共入组378例HLA-A*02:01阳性的的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，对比Kimmtrak与派姆单抗(Pembrolizumab)、伊匹木单抗(Ipilimumab)或达卡巴嗪等治疗方案的效果。关键治疗结果显示：
中位总生存期(OS)：21.7个月 vs 16个月;
中位无进展生存期(PFS)：3.3个月 vs 2.9个月;
1年总生存率：73.2% vs 58.5%;
▲Kimmtrak治疗mUM 2期和3期临床数据
总之，与研究者选定的方案相比，Kimmtrak单药治疗将患者的死亡风险降低了49%，将疾病进展或死亡风险显著降低了27%。
首款TIL疗法-Lifileucel,黑色素瘤DCR高达77.8%
2024年2月16日，Lifileucel(商品名Amtagvi)获得美国食品和药物管理局(FDA)加速批准，用于既往接受过PD-1治疗的不可切除或转移性黑色素瘤，它也是全球首款TIL细胞药物，同时也是目前唯一获得FDA批准的实体瘤TIL疗法!
本次获批是基于“Lifileucel治晚期黑色素瘤的2期临床试验(C-144-01)”结果。共入组153例不可切除或转移性黑色素瘤(IIIC期或IV期)成年患者，既往接受过1种以上全身治疗(包括PD-1阻断剂)后，出现放射学疾病进展。入组后，先进行黑色素瘤病灶(切除的肿瘤直径≥1.5cm)切除手术;之后给予非清髓性淋巴细胞清除、单次输注Lifileucel、IL-2(白细胞介素-2)治疗，经过27.6个月的中位随访(截至2021年9月15日)，结果如下：
1.客观缓解率(ORR)：由独立审查委员会(IRC)评估的ORR达31.4%(95%CI：24.1%~39.4%)，其中40例部分缓解(PR),8例完全缓解(CR)。
2.疾病控制率(DCR)：DCR达到惊人的77.8%!这意味着将近80%的极晚期黑色素瘤患者，出现不同程度的肿瘤缩小或控制稳定!
3.中位总生存期(OS)：中位OS达13.9个月(95%CI：10.6~17.8)(详见下图)，12个月OS率达54.0%(95%CI：45.6%至61.6%)。
▲图源“PMC网站”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
4.中位无进展生存期(PFS)：中位PFS达4.1个月(95%CI：2.8至4.4)(详见下图);12个月的PFS率达28.3%(95%CI：20.8%~36.3%)。
▲图源“PMC网站”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
小编寄语
癌症治疗一直是困扰世界的难题，传统的手术、放化疗等抗癌方式，易出现复发或转移，因此迫切需要开发新型抗癌手段。随着医学技术的不断发展，癌症逐渐进入精准治疗的时代，以CAR-T、TCR-T、TIL细胞疗法为代表的免疫细胞疗法，主要通过调动人体的免疫细胞，精准识别并杀灭癌细胞，与此同时对正常细胞组织的损伤较小，颠覆了传统的抗癌模式!
值得欣慰的是，CAR-T细胞疗法已有多款产品获批上市，剑指淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等多款血液肿瘤。同时，TCR-T和TIL细胞疗法也实现了突破性进展，相继迎来了新药上市，为黑色素瘤等实体瘤患者带来了新的希望!
同时需要提醒病友，癌症作为一种复杂性疾病，单一治疗很难达到预期，一般提倡综合性治疗手段。依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段(手术、放疗、化疗)治疗后，根据自身的经济情况，辅助免疫治疗技术等综合治疗方法，以达到巩固治疗效果、预防复发、提高生活质量，延长生存期等目的!
想寻求CAR-T、TILs、TCR-T疗法或其他国内外抗癌新技术帮助的患者，可先将治疗经历、出院小结、近期病理报告等资料，提交至医学部，详细评估病情或申请国际会诊。
参考资料
[1]Zhang P,et al.Challenges and new technologies in adoptive cell therapy. J Hematol Oncol. 2023 Aug 18;16(1):97.
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01492-8
[2]Fu C,et al.Three-Year Follow-up on Efficacy and Safety Results from Phase 1 Lummicar Study 1 of Zevorcabtagene Autoleucel in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma[J]. Blood,2023, 142(Supplement 1): 4845-4845.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006497123114467
[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tebentafusp-tebn-unresectable-or-linkstatic-uveal-melanoma
[4]http://www.juventas.cn/news.php?id=624
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