TIL细胞疗法治疗后从生命倒计时到无病生存8年,TILs疗法为晚期实体瘤患者带来曙光
K女士在确诊为左眼黑色素瘤后，被医生告知仅剩16个月的生命。幸运的是，她在接受了一款治疗转移性眼部黑色素瘤的实验性TIL疗法后，临床反应较好，如今已存活超过8年，且表现出了无疾病状态!不仅重回正常生活，还记录下了自己从诊断到生存的重要经历，以帮助更多深陷病痛折磨的癌友!
中晚期黑色素瘤患者,经TIL治疗达到无疾病状态
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2013年，K女士被诊断出左眼患有黑色素瘤。她因左下周边视力明显下降，同时伴有严重的飞蚊症而就医。医生经过详细检查，发现K女士左侧视网膜上有一个肿块，而且情况不容乐观。经过一定时间的治疗(如放疗等)，她的病情仍然继续进展，到了几乎无法治愈的第四期，并出现了肝脏转移等情况，医生告知她仅剩约16个月的生命。
为了活下去，K女士和家人四处求医，终于找到了一位权威的黑色素瘤专家，并参加了匹兹堡大学医学中心(UPMC)进行的一项针对“转移性眼部黑色素瘤(OM)”的临床试验，TIL疗法是利用人体自身的免疫细胞来对抗癌症，除了黑色素瘤外，该研究还对葡萄膜黑色素瘤、胃癌、食管癌、胆道癌、肉瘤、间皮瘤、神经内分泌癌、鳞状细胞癌等患者开放。与其他漫长且痛苦的治疗不同，TIL疗法一般只需要接受一次治疗。
K女士入组后，医生首先通过腹腔镜切除了她肝脏中的几个肿瘤病灶，并从中分离出杀手T细胞，对其进行增殖、扩增，同时会利用一些特殊的药物来激活这些细胞，最终得到3~4袋半透明的白色液体(详见图1)，其中包含着一支庞大的细胞军队——肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。最后再通过静脉输液的形式，将TIL细胞回输到K女士体内，以便精准且持续的杀伤癌细胞。
幸运的是，K女士在治疗完成后状态良好，出院回家1~2周后，开始了兼职工作。在后续的随访过程中，治疗反应较好，仅有一个肿瘤表现不佳，并于2021年通过手术进行了切除。K女士自2013年确诊~2021年数据统计时，已存活超过8年，并表现出无疾病状态(NED)。
图1 制备好的TIL细胞产品
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目前有四款TILs免疫细胞临床试验正在招募中：主要针对多款恶性实体肿瘤，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、食道癌、胆管癌、食管鳞癌、晚期黑色素瘤等癌种。
想参加临床试验的患者，可将近期病理报告、出院小结、治疗经历等，提交至医学部，进行初步评估!
TIL疗法:黑色素瘤患者的希望之光
Lifileucel(LN-144)属于一种自体TIL疗法，是从患者自身的肿瘤样本中，采集浸润过的淋巴细胞，经扩增培养后再回输到患者体内，利用患者自身的免疫系统，识别和破坏癌细胞。该产品用于治疗晚期黑色素瘤患者，现已获得FDA的生物制品许可申请(BLA)。
Lifileucel的二期临床研究数据(C-144-01)已在Esmo大会上公布，该研究共入组153例经抗PD1/PDL1治疗无效的晚期黏膜黑色素瘤患者，给予Lifileucel回输治疗。治疗4年随访结果显示，这些患者治疗后的总存活率分别为54.0%(治疗后1年)、33.9%(治疗后2年)、28.4%(治疗后3年)和21.9%(治疗后4年)，目标反应率为31.4%。这些结果也验证了Lifileucel具有持久的抗肿瘤活性和临床意义，为晚期黑色素瘤患者带来了新的希望!
图2 接受Lifileucel治疗的黏膜黑色素瘤患者的目标病变和直径的最大百分比变化
▲图源“ESMO Daily REPORTER”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
TIL疗法宣战非小细胞肺癌,获得完全缓解
肺癌主要包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌两种类型，其中，非小细胞肺癌约占肺癌病例的90%。
TIL疗法治疗肺癌的I期临床研究，共纳入13例PD-1耐药的转移性肺癌患者。结果显示，11例患者肿瘤负荷减少;3例患者确认有反应;其中2例患者在治疗1年半后，获得了持续完全缓解。
图3 自 TIL 输注之日起患者的总生存期(n=16例患者)
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TILs疗法治疗乳腺癌,肿瘤缩小率高达69%
美国国家癌症研究所(NCI)开展了一项“TIL疗法治疗转移性乳腺癌”的临床研究。该研究共纳入6例转移性乳腺癌患者，经基因测序后，从患者肿瘤样本中，分离培养、扩增得到肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞，再回输到患者体内，以调动免疫大军杀伤癌细胞。患者在回输TIL细胞前，还接受了帕博利珠单抗治疗，以避免新引入的T细胞失活。
结果显示，50%的患者经历了可测量的肿瘤缩小，其中一例2018年研究中报告的患者，至今仍未患癌症;另两例患者肿瘤缩小率分别为52%(治疗6个月后)和69%(治疗10个月后)。这些患者经TIL治疗后，3.5和5年内均未见新发癌症。
图4 一例乳腺癌患者TILs治疗前后影像学变化
图a：该患者治疗前(2015年12月)影像学检查示，患者胸壁(上，左)、肝脏(下，左)处，均有转移性病变。
图b：该患者经免疫治疗后(2021年5月)影像学检查示，患者肿瘤完全缩小，随访5年未出现新发癌症。
TILs疗法挑战其他实体瘤,治疗效果亮眼
头颈部鳞状细胞癌
头颈鳞状细胞癌(HNSCC)是由口腔、咽喉部黏膜上皮发展而来的一组异质性癌症，根据致病因素不同，可分为人乳头瘤病毒(HPV)阴性、HPV阳性癌症等类型。
美国国家癌症研究所报告了“TILs治疗转移性HPV相关癌症”的相关临床研究结果，患者在接受TILs治疗后，结果显示：宫颈癌患者客观缓解率(ORR)为28%，非宫颈HPV相关癌症患者的ORR为18%。其中1例头颈鳞状细胞癌伴肺转移患者，持续缓解时间达5个月。
宫颈癌
2019年6月，FDA批准LN-145(一种TIL细胞产品)突破性的治疗指定，这是实体瘤细胞免疫疗法初次获此殊荣!
2022年8月，我国开展了一项“TIL疗法治疗局部晚期宫颈癌”的临床研究，该研究共纳入27例接受同步放化疗的晚期宫颈癌患者，入组后通过微创手术获得肿瘤组织，其中20例患者能获得足够多的TIL细胞，成功率为74.1%。
在12例顺利接受TIL细胞疗法治疗的患者中，9例患者在回输TIL细胞及同步放化疗后，肿瘤完全缓解(≥1个肿瘤完全消退)，完全缓解率达75%;疾病控制持续时间为9~22个月;疗效维持时间最长已超2年。
肝细胞癌
肝细胞癌(HCC)是常见的肝癌类型，TIL疗法在肝细胞癌的免疫治疗及预后中，发挥着重要作用。
15例肝细胞癌患者，在切除肿瘤后，接受了自体TILs治疗，经过14个月的中位随访，I期临床研究结果显示，15例患者(100%)存活，12例患者(80%)未出现疾病证据。
小编有话说
TIL疗法自1988年尝试用于临床以来，发展历程已达数十年，尤其随着两款TILs产品(IovanceLN144、LN145)Ⅱ期临床试验的成功，为实体瘤的治疗开辟了新的赛道。
据悉我国TILs疗法是在美国TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法的基础上经过改良，提升了自我扩增以及克服肿瘤微环境的能力，并已在前期的临床研究中取得了积极疗效及安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验，主要针对黑色素瘤、头颈部肿瘤、肺癌、宫颈癌、胆道肿瘤等癌种。想寻求TILs疗法或国内外其他新抗癌新技术帮助的患者，可先将治疗相关资料(如近期病理结果、治疗经历等)，提交至医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]https://futurehappyself.com/2013/12/13/diagnosis/
[2]https://futurehappyself.com/2022/12/29/til/
[3]https://dailyreporter.esmo.org/esmo-immuno-oncology-congress-2023/top-news/tils-show-long-term-efficacy-in-melanoma-but-predicting-treatment-response-is-still-a-challenge
[4]Creelan BC,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant linkstatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1410-1418.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8509078/
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