现货型CAR-NK治疗多种血液肿瘤和实体瘤完全缓解率达70%
近年来，除了备受瞩目的CAR-T疗法外，“CAR-NK细胞”这一后起之秀也逐渐进入人们的视野，兼具先天免疫特性的自然杀伤(NK)细胞，经CAR工程改造后，仿佛自带“导航头”，不仅杀伤力倍增，而且可能更安全、更便宜，在血液系统恶性肿瘤和难治性实体瘤领域，具有广阔的应用前景!
搭载"导航头"的CAR-NK细胞,杀伤力倍增
01、何谓CAR-NK细胞
“CAR-NK细胞”即”嵌合抗原受体-NK(chimericantigenreceptor-NK，CAR-NK)细胞”，是从健康供体和患者中，分离同种异体和自体NK细胞，然后仿造CAR-T细胞的设计，对NK细胞进行CAR工程改造，相当于给NK细胞安装上“导弹头”，使其在保留NK细胞原有功能的前提下，又能将目标精准锁定在特定的抗原蛋白上，从而提高抗肿瘤的效果。
图1 CAR-NK介导的细胞疗法
▲图源“PMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
02、CAR-NK与CAR-T疗法的优劣对比
与CAR-T疗法相比，CAR-NK细胞保留了通过天然受体识别、靶向异常细胞的内在能力，更好的避免了肿瘤免疫逃逸的发生，而且副作用更小，作为“现货型”细胞产品，价格更低廉、等待时间更短、实用性更高，具体区别详见下表：
▲数据源自“Am J Cancer Res”
想寻求NK细胞疗法或CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的患者，可将病历、近期病理结果等，提交至医学部，进行初步评估!
CAR-NK疗法,治疗血液肿瘤的"新武器"
01、NKX101:治疗急性髓系白血病,CR/CRi率达67%
急性髓系白血病(AML)是成人中最常见的白血病类型，其治疗选择有限、预后较差，高发病率和死亡率主要归因于复发和化疗耐药。近年研究显示，CAR-NK细胞可作为免疫治疗的“新武器”，用于治疗AML等多种血液恶性肿瘤。
NKX101是一种现成的癌症免疫治疗候选药物，源自健康供体的NK细胞，经过改造后，可表达NKG2D配体导向的嵌合抗原受体(CAR)，以增强对癌细胞的杀伤力。NKX101的1期试验，选择复发或难治性(r/r)AML患者入组，在进行淋巴细胞清除术后，接受NKX101治疗。
在接受Flu/Ara-C(氟达拉滨对阿糖胞苷)淋巴细胞清除的r/rAML患者中，6例患者中有4例达到CR/CRi(67%CR/CRi率)，有3例达到血液学恢复的完全缓解(50%CR)。此外，在4例完全缓解的患者中，有2例MRD(可测量残留病灶)呈阴性，提示无病生存率增加、复发风险降低。
02、NKX019:B细胞恶性肿瘤新"克星",完全缓解率高达70%
NKX019是一种冷冻保存的同种异体CAR-NK细胞疗法，可表达针对CD19的人源化CAR，以增强其内在抗肿瘤活性，用于治疗B细胞恶性肿瘤。
2023年欧洲血液学协会(EHA)大会上，公布了NKX019的1期临床试验的初步数据(NCT05020678)。该研究共纳入19例复发或难治性(r/r)B细胞恶性肿瘤患者，其中14例患有非霍奇金淋巴瘤[大B细胞淋巴瘤(LBCL)、 滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)]，5例患有白血病[慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)]。这些患者的中位年龄为59岁(21~82岁)，之前都接受过至少2种治疗，ECOG体能状态为0或1。在治疗过程中，患者需要先接受淋巴细胞清除术(氟达拉滨+环磷酰胺);之后再接受NKX019治疗。
结果显示，在可评估的患者(n=10)中，总体缓解率为80%，其中完全缓解(CR)率达70%;大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的CR率为50%。这项突破性的研究表明，NKX019具有可控的安全性，在多种NHL组织学中均具有活性。
▲图源“WILEYonline Library”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
CAR-NK疗法剑指多款实体瘤,未来可期
目前，多项研究证实了CAR-NK细胞，在多款实体瘤治疗方面的可行性，如胰腺癌、卵巢癌、直结肠癌、肝细胞癌、肝细胞癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌等。
01、NKG2DCAR-NK细胞,治疗结直肠癌安全可行
2020年广州医科大学的一篇硕士论文中，提到了“采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞疗法，治疗结直肠癌”的临床研究结果。
在该研究中，共入组3例转移性结直肠癌患者，通过局部输注的方式，给予NKG2DpCAR-NK细胞治疗。前两例患者经腹腔输注低剂量CAR-NK细胞后，可观察到腹水生成量减慢，且腹水样本中肿瘤细胞数量急剧减少。第3例患者发生了肝脏转移，采用腹腔内灌注+超声引导下瘤内经皮注射方式，给予CAR-NK细胞治疗后，多普勒超声可见肝脏肿瘤快速缩小;正电子发射断层扫描(PET-CT)提示，治疗后的肝脏病灶为完全代谢反应，详见下图。此外，这3例患者在治疗过程中，均未出现3级或以上的不良事件。
图2 CAR-NK细胞治疗后，肝转移病灶PEC-CT对比图
综上，本研究结果初步提示，NKG2D mRNA CAR-NK细胞治疗转移性结直肠癌的安全性和可行性，为难治性结直肠癌患者提供了一种新型的免疫治疗策略。
02、国内首个"即用型"CAR-NK疗法临床实验获批——针对卵巢癌
▲截图源自“NMPA官网”
2021年11月，国家药监局药品审评中心通过了一款“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素(MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液”的临床试验申请。
据全球肿瘤医学部小编获悉，此款产品是我国自主研发的，国内首个IND获批的“现货型”CAR-NK产品，可进行标准化批量生产，临床普及性较高，有助于减少治疗成本、提高卵巢癌的治疗效果，改善患者的生活质量，标志着我国实体瘤治疗进入了全新的篇章。
03、我国研发NK010注射液,卵巢癌病灶缩小60%
在2023年6月美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，公布了我国研发的非基因修饰外周血来源NK010注射液，在治疗铂不耐受或铂耐药的晚期难治性卵巢癌、难治/复发性急性髓细胞白血病(AML)方面的临床试验数据。
结果显示，低剂量组和1例中剂量患者，在治疗两个疗程后，疾病评估稳定。其中，低剂量组患者后续使用同一剂量继续治疗，在接受治疗第3个疗程后，达到部分缓解。在持续接受治疗的患者中，最佳疗效为病灶缩小60%。
04、FT536新药IND获FDA批准——剑指多种实体瘤
美国FDA于2022年1月，批准了FT536(一项创新CAR-NK疗法)的新药临床研究(IND)申请。
FT536是一款经多重工程修饰、诱导多能干细胞(iPSC)衍生的“即用型”CAR-NK细胞疗法，可表达主要组织相容性复合体(MHC)相关蛋白A和B(MICA/MICB)，MICA和MICB二者属应激蛋白，在许多实体瘤中高水平表达，有望成为广泛实体瘤治疗中的理想靶标。
FT536的I期临床试验主要针对乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种实体瘤。
小编有话说
CAR工程的出现，引领了细胞治疗领域的变革。其中，CAR-T奠定了免疫疗法的基础;而CAR-NK细胞的出现，为肿瘤治疗带来了新的突破，并扩展了其在转移性实体瘤和血液恶性肿瘤等领域的应用前景。小编也期望未来会有更多技术与CAR工程结合，以增强免疫效应细胞功能，造福更多的恶性肿瘤患者!
如果您想寻求CAR-NK或NK细胞等免疫疗法的帮助，或对目前的治疗有疑问，可以咨询医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]Zhang L,et al.CAR-NK cells for acute myeloid leukemia immunotherapy: past, present and future[J]. American Journal of Cancer Research,2023,13(11): 5559.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10695781/
[2]https://ir.nkartatx.com/news-releases/news-release-details/nkarta-updates-clinical-progress-car-nk-cell-therapy-nkx101/
[3]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hon.3164_389
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