CART治疗骨髓瘤,CAR-T免疫疗法再"亮剑",复发/难治骨髓瘤患者迎来治愈希望
说起血液系统的恶性肿瘤，我们通常想到的是淋巴瘤、白血病，对于多发性骨髓瘤则相对陌生。然而，作为一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发性骨髓瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一，位居我国血液肿瘤发病率的第二位，尤以中老年人群较为常见。粗略统计，今天，世界上每100个肿瘤患者中就有1个多发性骨髓瘤患者【1】，我国每年新发病例大概为1.32\10万【2】，但呈逐年升高，且年轻化态势……
血液肿瘤里的"伪装者",误/漏诊高发,治疗时机延误
“近半年来我常感觉浑身乏力、腰背酸痛，起初以为是扭伤，吃了一些镇痛药物却不见好，且腰疼一直持续，症状越来越糟……儿子带我去了几家县医院检查，有说腰椎问题，也有说风湿骨痛，所开药物也都不见起效……最后，在上海的一家医院做了全面检查，才得知自己患的不是小毛病，而是一种恶性肿瘤——多发性骨髓瘤。”66岁的王女士谈及自己的确诊之路，至今仍记忆犹新。
的确，跑错科室、易误诊、漏诊、症状缺乏特异性的问题在多发性骨髓瘤患者身上并不少见。据《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年)》【3】提及，多发性骨髓瘤的常见症状包括：血钙增高、肾功能损害、贫血、骨病。因此，当中老年人出现“不明原因”的腰背疼痛，且伴有上述症状时，就要多留个心，及时到医院的血液科进行诊断，以免延误最佳治疗时机，影响了后续治疗。否则当疾病发展到后期，相关问题也将愈演愈烈，骨折、瘫痪、肾功能严重损害需要透析治疗等严重危害身体健康。
反复复发、难以治愈,多发性骨髓瘤患者长期用药带来沉重负担
多发性骨髓瘤病因未明，至今仍无法治愈。现阶段可选择的治疗手段包括化疗、移植、靶向治疗、免疫治疗等，但传统治疗方案疗效有限，大多数骨髓瘤患者终将面临复发难题。
通常，为了获得更好的疗效、取得更长的缓解时间，骨髓瘤患者往往需接受多种药物的联合治疗，且多次治疗并长期维持。然而，联合治疗、长期治疗无疑让患者背负不小的经济负担，尤其一些免疫联合疗法的治疗费用可能高达数十万，甚至超百万。
比如，上述王女士在确诊为骨髓瘤时，医生评估她的身体条件不适合移植。一线治疗可以考虑使用基于CD38单抗的免疫联合疗法(D-VMP：达雷妥尤单抗+硼替佐米+美法仑+泼尼松)。而这种疗法在患者病情进展之前大约可使用3年(中位无进展生存期为36.4个月【4】)，因而王女士和家人一起计算了治疗费用，发现仅达雷妥尤单抗一项花费，3年就高达100余万元(一线治疗方案中达雷妥尤单抗需自费)。
再如，多发性骨髓瘤患者李先生经一线治疗后复发，医生建议二线治疗可以选择DKd或DPd方案。DKd方案中【5】，仅达雷妥尤单抗一年的治疗费用就超过了50万元，加之卡非佐米单月治疗费用2万左右，整套方案一年治疗费用也逾90万。而DPd方案治疗一年的整体费用也要60万上下。尽管医保能够报销相当一部分金额，但患者每年自费支出仍要十几二十万不等。若使用三年，整体治疗费用也接近60万，加之副反应管理也涉及的治疗费用也是一比不小的开销，如“升白针”等。
此外，这些联合治疗方案的副作用也将持续影响患者的生活质量，严重者丧失工作能力，收入受阻，无疑又加重了经济负担，让众多复发难治性骨髓瘤患者在“治而不愈”的长痛中饱受煎熬。
正如多次复发的骨髓瘤患者张先生回忆说“各种疗法尝试了很多，自己和家人都折腾得身心俱疲，但终究没能躲过复发宿命，且复发间隔一次次缩短。直到医生建议我尝试CAR-T临床试验，意想不到的事情发生了……完成CAR-T治疗已经46个月了，肿瘤始终没有复发，我像正常人一样回归了家庭和生活。”
复发难治骨髓瘤患者迎来新希望,CAR-T疗法或成通关密钥
嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞免疫疗法是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。凭借特异性好、杀伤力强的显著优势，为复发难治性多发性骨髓瘤患者带来全新曙光。与传统疗法相比，CAR-T细胞疗法可发挥“定位导航”功能，使T细胞精准识别肿瘤细胞表面的特定蛋白，通过免疫作用释放大量细胞因子，高效地杀灭肿瘤细胞。
作为一种革命性的新型治疗方法，CAR-T细胞疗法已在血液肿瘤领域取得了令人瞩目的成功，其在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中均展现出显著疗效。如CD19、BCMA仍为最流行的靶点，其中BCMA靶点较CD19靶点治疗具有“有效性更高、副作用更低”的优点。截至目前，全球共有8款CAR-T产品获批上市。其中，美国FDA批准上市的有6款，国内获批2款。
FDA批准上市的6款CAR-T细胞疗法：
国内批准上市的2款CAR-T细胞疗法：
不过，相较于传统的单线治疗费用，“私人定制”的CAR-T细胞疗法的治疗费用略显高昂，其主要原因是生产成本较高。数据显示，上述两款治疗骨髓瘤的CAR-T产品的海外定价分别为41.95万美元和46.5万美元，单次治疗费用折合人民币均超过240万元(相较之下，国内已获批的CAR-T疗法价格大概在120万上下)，但凭借其显著的治疗效果，较佳的耐受性和持久突出的疗效持续时间，CAR-T疗法仍于一众后线治疗方案中脱颖而出，成为复发难治性骨髓瘤患者后线治疗的优选，一改骨髓瘤后线治疗“有药难医，无药可用”的僵局。如美国获批上市用于治疗复发难治性骨髓瘤的CAR-T产品“LCAR-B38M”的关键研究随访数据【6】显示，患者中位PFS尚未达到，超半数患者无进展生存长达27个月。
而近些年，随着国内创新药研发能力的增强、商业化步伐的加快，据悉近期国内也有望迎来几款治疗复发难治性骨髓瘤的CAR-T疗法获批，其在疗效方面显示出更优潜力，可助力患者实现深度持久缓解，且具有良好和可控的安全性。尤其，区别于传统药物治疗需多疗程用药，长期治疗副作用增加导致患者依从性较差，从而在一定程度上影响疗效的劣势，CAR-T细胞疗法可为患者提供便捷的“一针”治疗，避免了重复给药和反复就医。相信其获批，可为我国复发难治性骨髓瘤患者带去福音和希望，帮助更多患者摆脱疾病“阴霾”，早日回归正常的生活、家庭、工作及社会。
P.S全球首款全人源靶向BCMA CAR—T细胞免疫疗法--伊基奥仑赛注射液即将迎来中国获批，为复发难治骨髓瘤患者带来治愈希望!。
参考文献
[1]李炳宗.多发性骨髓瘤易误诊[J].江苏卫生保健,2020,(3):22.
[2]Liu J, et al. Burden of multiple myeloma in China: an analysis of the Global Burden of Disease, Injuries, and Risk Factors Study 2019. Chin Med J (Engl). 2023 Apr 19.
[3]中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(5):8.
[4]达雷妥尤单抗注射液说明书
[5]Usmani SZ, et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): updated outcomes from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):65-76.
[6]Martin T, et al. Ciltacabtagene Autoleucel, an Anti-B-cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy, for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: CARTITUDE-1 2-Year Follow-Up. J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6):1265-1274.
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