胃癌靶向治疗,c-MET抑制剂赛沃替尼(塞沃替尼)让c-MET基因靶点突变的胃癌患者重见希望
提到胃癌的靶向治疗，不知道大家首先想到的是哪些经典药物。
与非小细胞肺癌等癌种相比，胃癌的靶点及靶向药物较少，治疗更加困难。目前已经获批上市的靶向治疗药物类型，仅有HER2抑制剂(例如曲妥珠单抗)和抗血管生成抑制剂(VEGF/VEGFR抑制剂，例如雷莫芦单抗及阿帕替尼等)。
目前新兴的靶点Claudin 18.2为大量存在这一蛋白过表达的胃癌患者带来了新的生机;FGFR抑制剂、免疫治疗当中的PD-1抑制剂的加入，也让部分胃癌患者看到了希望。不过这一次，我们想给大家带来的是胃癌另一个重要的靶点，c-MET。
尽管目前尚未有MET抑制剂在胃癌适应症上正式获批，但这类药物的应用，已经给许多胃癌患者创造了生存奇迹。
胃癌c-MET突变靶向治疗案例
病例一、多线治疗失败后,无进展生存20个月[1]
一位男性患者，51岁，2014年10月确诊腹部及后腹膜淋巴结转移性腺癌，基于免疫组化检查结果，原发部位首先考虑消化系统来源，胃系统来源可能性最大。
考虑到患者年龄较小，身体状况良好，肿瘤负荷较大，且较大可能性为转移性胃癌，因此选择了三药联合曲妥珠单抗的方案，即奥沙利铂+多西他赛+卡培他滨化疗方案与曲妥珠单抗靶向治疗联合。
患者首先完成了6个周期的治疗，腹部及腹膜后转移淋巴结明显减少。随后的治疗中，患者病情稳定无进展。
至2015年6月，患者复查时发现后腹部淋巴结明显增多，因此改用奥沙利铂+S-1(爱斯万)化疗方案联合曲妥珠单抗靶向治疗。治疗2个周期，患者耐受性较好，局部有复发，给予同步放化疗(胃微弯及腹膜后淋巴结放疗，与卡培他滨合用)。
但非常不幸的是，2015年12月患者复查CT时发现，肝右叶疑似出现了转移病灶。经过医生与患者家属的探讨，决定尝试阿帕替尼方案。
患者于2015年12月~2016年1月期间使用阿帕替尼靶向治疗，但治疗并没有效果。上腹部核磁共振检测结果显示，肝转移癌，共16个病灶，体积增大，且胃贲门旁淋巴结肿大。
为了更好地指导下一步的用药方案，患者接受了二代测序(NGS)。检测结果显示，患者MET基因扩增约4.1倍，ERCC基因扩增约2.2倍。随后，患者开始接受克唑替尼治疗。
当年，几款c-MET抑制剂都还没有上市，临床上能够应用于MET异常患者的只有几款多靶点的药物，其中就包括了当时已经获批应用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌的ALK/ROS1/MET多靶点抑制剂克唑替尼。
用药2个月后，复查上腹部MR结果显示：患者肝脏未见明显转移瘤，胃贲门旁淋巴结较之前略微缩小，提示肝转移病灶完全缓解!
最终，患者得到了长达20个月的无进展生存期。
案例二、病危之际尝试新药,重获生机[3]
另一位47岁的胃癌患者，基本状态较差：无法行走、血小板严重降低(14×10^9/L)。CT显示患者胃底及胃体增厚，胃周、肝门、腹膜后、纵隔及双侧肺门区多处淋巴结转移，且存在广泛的全身性骨转移(右侧额骨眶上缘、双侧锁骨、双侧肩胛骨、多根肋骨、胸椎、腰椎和骶椎、骨盆骨、右侧肱骨和双侧股骨上部)。
二代测序结果提示患者存在MET扩增及MET ST7重排，微卫星稳定，肿瘤突变负荷中等(6.3个突变/Mb)，分期为ⅣB期。
患者接受了对症的治疗(红细胞、血小板及促血小板生成药物输注等)，并且尝试了纳武单抗治疗。但输注药物后，患者的血小板迅速下降。后患者接受了低剂量的S-1化疗，治疗3天后出现黑便和鼻粘膜出血，血小板计数继续降低。
至入院21天，患者开始出现发热、肺部感染、急性左心衰竭，病情危笃!结合患者的情况，医生最终为他选择了赛沃替尼(沃利替尼，savolitinib)方案。
令人欣喜的是，塞沃替尼方案的效果非常显著!治疗4天后，患者血小板恢复至27×10^9/L，骨痛等症状也明显开始缓解;治疗18天，患者血小板恢复至81×10^9/L，达到了出院的标准。
至治疗55天回访时，患者的血小板(188×10^9/L)、血红蛋白(111g/L)以及白细胞都恢复到了正常水平，肿瘤标志物也明显降低，CT复查胃底和体壁变薄，淋巴结缩小，骨髓图片显示无转移性癌细胞。根据标准，患者已经达到了部分缓解。
病危之际尝试新药，这位患者终于重获生机!
案例三、三线治疗,再达缓解[3]
另一位接受了赛沃替尼治疗的患者，39岁女性，Ⅳ期低分化胃腺癌(cT4aN3M1)，双侧卵巢转移，胃周、腹膜后和肠系膜区域广泛淋巴结转移。IHC显示HER2和PD-L1 CPS阴性，二代测序提示MET扩增、微卫星稳定、肿瘤突变负荷3.95个突变/Mb。
患者一线接受了纳武单抗联合S-1和奥沙利铂治疗，二线接受了白蛋白紫杉醇治疗;三线治疗时，考虑到MET扩增，患者尝试了塞沃替尼治疗。
至治疗8周时，患者的症状缓解非常明显，肿标明显降低，达到了临床部分缓解的标准，连体重都增加了10公斤!
目前，赛沃替尼治疗MET扩增胃癌的临床试验还在进行，如果胃癌患者希望进一步了解这款药物及相关临床试验，可以联系基因药物汇。
胃癌,夺走了百万人的1910万年
胃癌是全球第5高发的恶性肿瘤，死亡率高居第4位，在中国尤其普遍。根据流行病学调查，2017年，全球范围内有超过122万人新患胃癌，接近86.5万人死于胃癌。在这一年内，所有患者因罹患胃癌所带来的伤残与痛苦而折损的寿命(失能调整生命年，DALY)加起来有1910万年之久!
平均到每一位患者身上，是本应该尽享天伦之乐、或在自己的事业中一展宏图的十几年。
近两年的这一数据将更加骇人。2020年，全球范围内有超过141万人新患胃癌，接近77万人死于胃癌。我国是胃癌最高发的国家，新发患者数量占到世界的约45%。因此，我们对于一种新的、疗效更出色的胃癌治疗方案的需求，远超过其它国家。
其实早期胃癌的预后一般较好，患者仍能获得比较理想的生活质量;但对于晚期患者，即使及时采取了综合治疗，5年生存率也仅有约10%~30%。且晚期胃癌极易发生转移，或造成腹水、严重消瘦、呕血等症状表现，患者的生活质量很差，经历严重的痛苦。
而对于这部分患者来说，每一款新问世的药物，都可能成为延长生存期、改善生活质量的关键。
新药走入临床,带来新"生存奇迹"
在胃癌的靶向治疗当中，HER2抑制剂、抗血管生成抑制剂的应用已经非常广泛，Claudin 18.2、MET及FGFR等新兴靶点也同样受到了重视。
MET扩增在消化道肿瘤中检出率比较低，不足5%。但由于这类胃癌长期缺乏靶向治疗方案，患者的需求仍有大量缺口得不到满足。随着近几年MET抑制剂研究的发展，一部分针对这一靶点的药物，已经在胃癌适应症上展现出了不错的潜力。
VIKTORY试验针对胃癌的八类生物标志物类型(RAS畸变、TP53突变、PIK3CA突变/扩增、MET扩增、MET过表达、全阴性、TSC2缺陷或RICTOR扩增)，涉及的临床试验多达10项，其中，MET扩增的患者选择的是塞沃替尼(Savolitinib)单药方案。
赛沃替尼是一款和黄医药与阿斯利康共同开发的MET抑制剂，目前已经在国内获批用于治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。从目前的市场反馈来说，这是国内最有潜力的国产MET抑制剂之一。
VIKTORY试验[2]当中，接受个性化靶向治疗的患者的中位无进展生存期为5.7个月，超过了对照组的3.8个月;中位总生存期为9.8个月，也明显超过了对照组患者的6.8个月。
其中，18例病灶可评估的MET扩增患者接受了赛沃替尼单药方案治疗，整体缓解率为55.6%。
目前，赛沃替尼治疗MET扩增胃癌的临床试验还在进行，如果胃癌患者希望进一步了解这款药物及相关临床试验，可以联系基因药物汇。
小汇有话说
我国是胃癌大国，2020年单年新确诊的患者数量接近48万，死亡患者数量超过37万，发病率远远超过许多西方国家。且我国癌症筛查普及程度尚有欠缺，很多患者确诊时已经发展到了晚期，无法接受手术治疗，整体缓解率以及生存期远远达不到医疗水平更加发达国家的水平。
更多的新药，对于晚期的胃癌患者来说就意味着更多的机会，有希望带来更长的生存期。不论是已经成为了热点的Claudin 18.2、PD-1/PD-L1，还是展现出了一些潜力的FGFR与MET等，我们相信，随着研究的深入，未来一定会有更多的治疗性靶点得到重视，为胃癌患者的治疗打开一个全新的局面。
为了帮助大家更好地熟悉抗癌药物、治疗癌症，基因药物汇为大家整理了正在免费招募胃癌患者的新药临床试验项目，为大家提供申请新药试验的途径。药物种类很多，大家可以先行咨询基因药物汇，在医学部老师的指导下提交病历资料，接受入组临床试验的初步筛选。
参考文献：
[1] Gastric cancer patient with c-MET amplification treated with crizotinib after failed multi-line treatment: A case report and literature review
[2] Tumor Genomic Profiling Guides Patients with metastatic Gastric Cancer to Targeted Treatment: The VIKTORY Umbrella Trial
[3] Case Report: prompt Response to Savolitinib in a Case of Advanced Gastric Cancer With Bone Marrow Invasion and MET Abnormalities
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