肝癌新疗法,肝癌靶向治疗、免疫治疗、细胞免疫治疗等新疗法简介
今天是全国爱肝日，你“小心肝”了吗?
全国爱肝日设立在每年的3月18日，这是一个在我国乙肝、丙肝、酒精肝等肝病发病率逐年上升，人民健康面临严重威胁的背景之下诞生的特殊公益宣传日。今年的爱肝日宣传主题是，“全面参与、主动筛查、规范治疗、遏制肝炎”。
历年全国爱肝日主题，小汇最喜欢2014年的
我国是肝病大国，从流行病的乙肝、丙肝，到特殊生活习惯导致的酒精肝、肝硬化，再到严重的肝癌，发病率和发病人数在世界上都居高不下。尤其是肝癌，这是各类肝炎、流行性肝炎与肝硬化的终末演变方向。
2020年，中国的新发肝癌患者数量占到了世界的45%以上，我国正在成为肝癌负担最重的国家。较高的乙肝感染率与携带率，以及独特的饮食文化，提升了我国人民的肝癌风险，也同样将压力放在了我国医务人员的肩上。
这一次，基因药物汇就来带大家一起简单了解一下，临床上有哪些新兴的肝癌治疗手段呢?
肝癌靶向治疗
目前已经上市的肝癌靶向治疗手段比较局限，主要包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂(即伦伐替尼、索拉非尼等)以及抗VEGFR/VEGF方案(如阿帕替尼及贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等)。
不过近几年也有一些新兴的靶点，在肝癌治疗当中展现出了不错的潜力，例如FGFR4和GPC3等。
1、BLU-554:疾病控制率68%
BLU-554是一款FGFR4抑制剂，目前其在肝癌适应症的临床试验中已经取得了一定的疗效。
根据国际肝癌大会上曾经公开的研究数据，BLU-554治疗FGF 19(FGFR4的配体)高表达的晚期肝癌患者，整体缓解率16%，疾病控制率68%。
目前，BLU-554治疗胆管癌患者的国际中心临床试验正在进行，BLU-554与PD-1抑制剂联合治疗肝癌的中国中心临床试验也已经开展。
这个靶点的临床试验项目非常多!如果肝癌患者通过检测发现了存在这种突变，一定要用上这些药物。大家可以联系基因药物汇-临床新药招募中心(400-686-1602)了解试验详情，将病历资料发送给招募中心的老师们，让老师们帮助大家做初筛，判断是否可以参加试验。
如果没做过检测也不要担心，部分项目有自己合作的检测机构，我们也有方舟援助计划帮助大家更省钱地做检测。
肝癌免疫治疗
提到免疫检查点抑制剂，大家首先想到的肯定是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。在肝癌这个癌种上，仅仅依靠PD-1或者PD-L1抑制剂，取得的疗效比较有限，因此更受关注的发展方向，是PD-1和PD-L1抑制剂与其它类型药物的联合用药方案。
1、A+T:改写一线治疗标准,缓解率翻倍
根据IMbrave150试验研究结果，接受“A+T”治疗的患者中位无进展生存期为6.8个月，6个月无进展生存率为54.5%;接受索拉非尼治疗的患者中位无进展生存期4.3个月，6个月无进展生存率为37.2%。
在总生存期方面，“A+T”治疗患者的6个月生存率为84.8%，12个月生存率为67.2%;索拉非尼治疗的患者分别为72.2%和54.6%。
根据RECIST 1.1标准的评估结果，“A+T”治疗患者的整体缓解率为27.3%，疾病控制率73.6%;而接受索拉非尼治疗的患者整体缓解率仅有11.90%，疾病控制率55.3%。
而在2021年1月召开的2021年度美国临床肿瘤学会(ASCO)胃肠道肿瘤(GI)研讨会上，研究者还将公开“A+T”治疗中国患者亚组的疗效数据，其中中位总生存期达到了24个月!
在晚期肝癌的一线治疗中，“A+T”创造了一个十年未有的“奇迹”。
2、O+Y:31%的响应超过24个月
2020年3月11日，FDA批准了纳武单抗(Nivolumab，Opdivo)与伊匹木单抗(Ipilimumab，Yervoy)的联合用药方案(“O+Y”)，用于治疗曾经接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
根据Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-040期研究的结果，接受O+Y治疗的患者整体缓解率33%，其中完全缓解率为8%，部分缓解率为24%;根据改良的RECIST v1.1标准，整体缓解率为35%，其中完全缓解率12%，部分缓解率22%。
患者对于治疗的响应持续时间从4.6个月到30.5个月以上不等，其中88%的患者响应超过6个月，56%的患者超过12个月，31%的患者超过了24个月。
“O+Y”可以说是免疫治疗方案当中的一对“黄金搭档”，在超过10种适应症的治疗中展现出了良好的潜力或已经获得了批准。而以“O+Y”为代表的双免疫联合治疗方案，同样成为了当前免疫治疗研究的重点。
3、I+Tremelimumab:3年生存率30.7%
得瓦鲁单抗(Durvalumab，Imfinzi)同样尝试了双免疫联合治疗的思路，选择了Tremelimumab(原名Ticilimumab，CP-675，206)这款新药作为“帮手”。Tremelimumab是一款CTLA-4抑制剂，由得瓦鲁单抗的研发公司阿斯利康研发。
与得瓦鲁单抗的联手，对于这两款药物来说都是一种全新的尝试。I+Tremelimumab的组合在肝癌、消化系统肿瘤及肺癌的脑转移的治疗中展现出了一定的潜力。
与单独使用索拉非尼相比，接受I+Tremelimumab方案治疗的患者死亡风险降低了22%，至治疗3年时，仍有30.7%的患者存活;而接受得瓦鲁单抗单药治疗的患者为24.7%，接受索拉非尼治疗的患者为20.2%。
联合方案的整体缓解率为20.1%，得瓦鲁单抗单药为17%，索拉非尼为5.1%。
4、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼:总生存期20.3个月
卡瑞利珠单抗是一款国产PD-1抑制剂，在全球范围内，其临床研究项目超过50种，覆盖14个国家。
根据Ⅱ期RESCUE试验的结果，使用卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗晚期肝癌，初治患者的整体缓解率为34%，中位无进展生存期5.7个月，中位总生存期20.3个月;一线靶向治疗难治的经治患者的整体缓解率为23%，中位无进展生存期5.5个月。
初治患者9个月生存率86.7%，12个月生存率74.7%，18个月生存率58.3%;经治患者则分别为79.1%、68.2%和56.4%。
2020年3月，卡瑞利珠单抗在中国获批肝癌适应症，标志着中国肝癌的治疗正式进入了免疫时代。
5、信迪利单抗+贝伐珠单抗:死亡风险下降43.1%
继与安罗替尼联手之后斩获42.9%的缓解率之后，信迪利单抗与贝伐珠单抗再次携手，挑战肝癌适应症。根据2020年ESMO亚洲大会上公开的ORIENT-32试验数据，使用信迪利单抗+贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌，患者死亡的风险比使用索拉非尼降低了43%。
接受信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗的患者，1年生存率62.4%;接受索拉非尼治疗的患者，1年生存率48.5%。
类似这样的PD-1/PD-L1+抗血管生成抑制剂方案治疗肝癌的临床试验有很多。如果大家有兴趣，可以咨询基因药物汇了解详情。
6、"双抗"AK104:疾病控制率77.8%
AK104是一款来自中国的PD-1/CTLA-4“双抗”药物，顾名思义，这是一款能够同时抑制PD-1与CTLA-4两个靶点的药物。根据目前已有的同类药物试验结果来说，“双抗”有望能够取得与两款免疫检查点抑制剂联合应用时相同甚至更高的疗效，并且不良事件的发生率更低。
在临床试验当中，AK014治疗肝癌患者的整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率为77.8%。
肝癌CAR-T细胞治疗
肝癌属于实体瘤，而实体瘤这个领域是目前CAR-T细胞疗法最着力突破的重点、难点之一。在肝癌的CAR-T治疗当中，以GPC3为靶点的方案，进展最多、最快。
GPC3驱动的肝癌，大约占所有肝癌的70%(在鳞状非小细胞肺癌中也占到了63%)。对于一种治疗性靶标来说，这样高的比例几乎意味着，针对这一靶标的药物或疗法一旦成功上市，必定会彻底颠覆原有的标准治疗格局。
1、新一代CAR-T疗法:疾病控制率最高71.4%
其中一项Ⅰ期临床试验，根据其研究者的介绍，使用的是一类经过改进的第二代CAR-T治疗方案，名为G3-CAR-ori2，由上海原能细胞研发。
与传统的第一代CAR-T方案相比，第二代方案能够产生更多具有记忆能力、增值能力以及杀伤能力的T细胞，能够为患者提供更长期、更好的疗效。
公开的报告中包含了两个中心提交的数据，共统计了7例GPC3阳性的晚期患者的治疗结果，其中3例患者达到临床缓解，2例患者疾病控制稳定，2例患者疾病进展;整体缓解率为42.9%，疾病控制率71.4%。
在达到了临床缓解的患者中，已经有一例患者持续了4个月。
2、新一代CAR-T疗法:疾病控制率50%
另一项Ⅰ期临床试验使用的是被称为4G-CAR-GPC3 T细胞的制剂，由我国科济生物医药研发。这类制剂同样属于优化的第二代CAR-T治疗方案，具有更加强大的潜力。
截至2021年1月30日，共有6例患者接受了治疗。经过1~2个周期的治疗后，这部分患者中16.7%达到了临床缓解，50%的患者疾病控制稳定。
CAR-T治疗案例
患者为50岁的男性，多灶性肝细胞癌病史超过2.2年，GPC3 IHC染色评分3+。
从接受治疗4周开始，这位患者的病灶体积就开始逐渐缩小，至治疗15周时，图中黄色箭头标注的病灶，已经从31.0 × 27.8 mm 逐渐缩小到了 12.2 × 9.5 mm!
CAR-GPC3 T细胞为这位患者带来了长达111天的无进展生存，以及615天的生存期!整个治疗过程中，患者经历的不良反应包括比较轻度的细胞因子释放综合征，以及一些发热。
另一位患者为52岁的男性，多灶性肝细胞癌的病史更是长达3.7年。该患者曾经接受过5次经导管动脉化疗栓塞手术和11次热消融治疗。检测时，患者的GPC3 IHC染色评分同样为3+。
MRI扫描共锁定了患者的3个病灶(黄色箭头标注的a、b、c病灶)，从治疗4周后，a和c病灶完全消失，b病灶从14.2 × 13.4 mm略微缩小至13.9 × 13.0 mm。
治疗的过程中，患者经历了2级的细胞因子释放综合症，但已经通过对应的治疗从中康复。截至病例发布时，患者仍然保持生存，CAR-GPC3 T细胞疗法已经为这位患者带来了99天的持续缓解，以及超过385天的生存期，这个数据还在增涨!
目前，多款CAR-GPC3-T细胞疗法的临床试验正在推动，已经有许多患者通过我们接触到了这类新的治疗手段。如果患者们想要参与，可以联系基因药物汇了解详情。
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