抗胃癌新药,在研的新胃癌靶向药物有哪些

　　就在不到一个月以前，2022年2月11日，一个噩耗从上海传来。知名媒体人曹景行因胃癌病逝，享年75岁。

　　曹景行是华语界知名的电视节目主持人、媒体人。他出生于上海，曾加入凤凰卫视，任凤凰卫视资讯台副台长兼言论部总监，并从2009年2月开始，在中央人民广播电台新闻综合频率中国之声早间黄金时段，每日评述国内外时事新闻。

　　曹景行老先生还是一位抗战历史的记录者。他毕生追寻、记录抗日战争的历史，曾与上海纪实频道合作拍摄抗战70周年纪念专题片“行走战场”，用镜头记录历史。

　　胃癌去世的知名媒体人曹景行

　　2020年8月，曹景行在长征医院体检时发现胃癌。当时，病灶部位在胃角，胃癌细胞已经扩散至周围及远处的淋巴结，属于晚期。

　　此后曹景行接受了胃癌根治术以及一系列放化疗，治疗后立刻投身入电视节目的工作中，但不久之后，胃癌复发。

　　据曹景行自述，在确诊前的十年内，他曾经做过两次胃镜检查，最近的一次在五年前，当时并没有任何胃癌的迹象。

　　胃癌,夺走了患者的1910万年

　　胃癌是全球第5高发的恶性肿瘤，死亡率高居第4位，在中国尤其普遍。根据流行病学调查，2017年，全球范围内有超过122万人新患胃癌，接近86.5万人死于胃癌。在这一年内，所有患者因罹患胃癌所带来的伤残与痛苦而折损的寿命(失能调整生命年，DALY)加起来有1910万年之久!

　　平均到每一位患者身上，是本应该尽享天伦之乐、或在自己的事业中一展宏图的十几年。

　　近两年的这一数据将更加骇人。2020年，全球范围内有超过141万人新患胃癌，接近77万人死于胃癌。

　　其实早期胃癌的预后一般较好，患者仍能获得比较理想的生活质量;但对于晚期患者，即使及时采取了综合治疗，5年生存率也仅有约10%~30%。且晚期胃癌极易发生转移，或造成腹水、严重消瘦、呕血等症状表现，患者的生活质量很差，经历严重的痛苦。

　　而对于这部分患者来说，每一款新问世的药物，都可能成为延长生存期、改善生活质量的关键。

　　如果说，找到一种好的治疗方案就能多活一半的时间，你会怎样选择?

　　化疗:最基础的治疗

　　对于无法接受手术治疗的胃癌患者，也就是晚期的胃癌患者，化疗是最主要的治疗手段之一。目前，胃癌化疗的首选方案包括奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物，例如替吉奥或者希罗达，也可以使用包括紫杉醇、顺铂或5-FU的化疗方案、伊立替康联合铂类化疗方案等。

　　但靶向治疗以及免疫治疗的发展，让胃癌患者有了进一步延长生存期的希望。

　　7大靶点新药,全面逆转胃癌生存期

　　早期的胃癌没有特征性症状表现，而进展期、晚期的胃癌患者，又苦恼于胃癌靶点及靶向药物较少，治疗困难。

　　但这并不意味着胃癌患者就不能从靶向治疗中获益。曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌的治疗中有重要的意义，抗血管生成抑制剂的问世为许多无法接受手术的患者提供了治疗的可能，目前新兴的靶点Claudin 18.2更是有望为超过半数的胃癌患者带来生机;免疫治疗的加入，以及众多新靶点药物的问世，为胃癌开启了一个全新的治疗模式，创造了新的可能性。

　　01、HER2:强过靶向药!"生物导弹"重装来袭,开启胃癌治疗新时代

　　HER2是胃癌最关键的“老牌”靶点，在胃癌中的检出率约为10%~20%。

　　曲妥珠单抗是HER2抑制剂中最经典的一款，同样已经获批了胃癌适应症，其疗效多年来难以被超越。但一类被称为“生物导弹”的抗体-药物偶联物(ADC药物)的问世，为HER2阳性胃癌的治疗打开了一扇新的“天窗”。

　　1)Enhertu:缓解率接近4倍

　　Enhertu(Trastuzumab Deruxtecan，曾用名DS-8201)是一款由阿斯利康与第一三共株式会社共同研发的ADC药物，目前已经在美国和日本获批了乳腺癌的适应症，并在胃及胃食管交界处癌适应症上获得了孤儿药称号和突破性疗法指定，并于2020年10月获得了FDA的优先审查。

　　 DS-8201分子结构

　　根据Ⅱ期的DESTINY-Gastric01试验的结果，与化疗相比，Enhertu治疗曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者，缓解率更高、生存期更长。

　　接受Enhertu治疗的患者，整体缓解率为51.3%，中位无进展生存期为5.6个月，中位总生存期为12.5个月;接受化疗的患者，整体缓解率为14.3%，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期8.4个月。

　　 DS-8201治疗数据

　　在缓解持续时间方面，Enhertu治疗的中位缓解持续时间达到了11.3个月，化疗的中位缓解持续时间仅为3.9个月。

　　2)ARX788:新药已获FDA孤儿药称号

　　ARX788是一款新型抗体-药物偶联物(ADC)，主要用于针对存在HER2过表达的肿瘤，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌等。目前，ARX788治疗曾经接受过全身方案的晚期胃癌患者的Ⅰ期临床试验正在进行。

　　根据药企发布的临床前研究评估结果，ARX788可能拥有比现有HER2抑制剂和ADC药物更好的疗效与安全性，尤其有望提升HER2突变型患者对于靶向治疗方案的响应率。

　　目前，这款药物的临床试验正在招募胃癌患者，有需要的患者可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解招募详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

　　3)曲妥珠单抗+派姆单抗:挑战一线,获批

　　免疫检查点抑制剂与化疗药物、抗血管生成抑制剂的联合方案已经被证实能够提升效果、取得远超过任何一种药物单独使用时的疗效，那么使用免疫检查点抑制剂与其它类型的靶向治疗药物，比如HER2抑制剂曲妥珠单抗联合应用，是否能够取得超越曲妥珠单抗单药的疗效呢?

　　2021年5月6日，FDA批准了派姆单抗与曲妥珠单抗的新联合用药方案，用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者。

　　该批准基于KEYNOTE-811试验(NCT03615326)的中期分析结果。派姆单抗+曲妥珠单抗组合一线治疗HER2阳性胃及胃食管结合部腺癌患者，整体缓解率高达74%，中位缓解持续时间10.6个月;而使用安慰剂替代联合方案中的派姆单抗，也就是使用曲妥珠单抗的单药方案治疗，患者整体缓解率仅有52%，中位缓解持续9.5个月。

　　曲妥珠单抗联合派姆单抗的治疗数据

　　显然，PD-1抑制剂派姆单抗的加入显著提升了曲妥珠单抗的效果，免疫+靶向的方案确实是可行的!这也为其它类型癌症的治疗提供了全新的思路，也许在不远的未来会有更多免疫+靶向的新方案面世。

　　一线治疗,就是从病魔手中"抢"时间

　　胃癌领域的专家指出，尽管目前胃癌的二线、三线治疗方案迅速发展，不断有新药或新组合疗法问世，但患者最需要的、真正能够改写胃癌治疗现状的关键，仍然是一种疗效足够好的一线治疗选择。

　　对于患者们来说，一线治疗，就像是与癌症的第一场“战斗”，从病魔手中“抢”时间的第一次尝试。

　　02、Claudin 18.2:新兴靶点,60%胃癌患者的希望

　　与HER2抑制剂相比，Claudin 18.2抑制剂最大的特点在于，存在Claudin 18.2阳性表达、有希望满足这类药物使用标准的患者数量约占全部胃癌患者的50%~60%。这意味着，过半数的胃癌患者有可能迈过适应症的门槛，得到尝试这一靶点药物的机会。

　　而Claudin 18.2抑制剂在现有临床试验项目中展现出的疗效也颇具潜力，能够真切地为患者带来获益。

　　1)Zolbetuximab:生存期延长一半

　　Zolbetuximab(IMAB362)是一款靶向Claudin 18.2的药物，目前已经在胃及胃食管交界处腺癌的治疗中展现出了强大的潜力。

　　根据往届ASCO大会上公开的研究数据，使用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月;仅采用CAPOX化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为8.4个月。采用Zolbetuximab治疗，患者的无进展生存期和总生存期延长了近一半!

　　 IMAB362治疗数据

　　在2019年公开的Ⅱ期研究数据中也证实，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。同时，从分组分析中可以明显地看出，Zolbetuximab对于Claudin 18.2表达水平更高、尤其是表达水平≥70%的患者疗效更加显著。

　　 IMAB362治疗Claudin 18.2高表达的数据

　　目前，Zolbetuximab治疗晚期胃腺癌及胃食管交界处腺癌患者的Ⅲ期临床试验正在招募中，预计纳入40%的中国患者。对于国内晚期胃癌患者来说，这绝对是一个非常难得的、提升治疗效果的好机会。有意向参与临床试验，或希望了解自己是否符合招募标准的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心详细咨询。

　　2)CT041:缓解率33%

　　CT041是一款由我国自主研发的CAR-T细胞制剂，也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一。目前，CT041已经在往届ASCO大会上公开了小样本研究的结果。

　　使用CT041治疗12例转移性腺癌(胃腺癌7例，胰腺癌5例)患者，其中11例患者病情可评估，结果显示：

　　1例患者达到完全缓解，

　　2例患者达到部分缓解，

　　5例患者病情稳定，

　　2例患者病情进展。

　　整体来说，客观缓解率达到了33.3%。

　　在安全性方面，CT041的表现同样良好。所有患者均未发生严重不良事件，包括治疗相关死亡或严重神经毒性等。

　　目前，CT041治疗晚期胃癌、胃食管结合部腺癌和胰腺癌的临床试验项目正在招收国内患者，符合标准或希望了解自己是否符合标准的患者，可以联系招募中心详细咨询。

　　03、FGFR:消化系统肿瘤新兴靶点,值得重视

　　FGFR这一靶点在胆管癌及尿路上皮癌等癌症的治疗当中的重要性已经得到了广泛认可，而随后的进一步研究也证实，FGFR这一靶点在包括胃癌在内的多类癌症的治疗中同样具有潜力。

　　1)Bemarituzumab:无进展生存9.5个月

　　2021年4月20日，FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号，用于联合改良的FOLFOX6方案(mFOLFOX6)，一线治疗FGFR2b阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。

　　根据2021年胃肠道肿瘤专题研讨会上公开的结果，在意向性治疗(ITT)的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期9.5个月，1年无进展生存率52.5%;而使用安慰剂+mFOLFOX6治疗的患者，中位无进展生存期7.4个月，1年无进展生存率33.8%。

　　 Bemarituzumab治疗数据

　　(01)亚组分析:表达水平更高,生存期更长

　　亚组分析同样支持这一结果。在FGFR2b表达水平更高，即免疫组化(IHC)2+/3+占样本的10%以上的亚组中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期为14.1个月，1年无进展生存率57.0%，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗患者的7.3个月和26.4%。联合治疗组患者的中位总生存期尚未达到，而安慰剂组患者的中位总生存期为11.1个月。

　　在FGFR2b表达水平较高，即免疫组化(IHC)2+/3+占样本的5%以上的亚组中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期为10.2个月，1年无进展生存率56.3%，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗患者的7.3个月和28.6%。

　　(02)缓解率:高至47%,持续12.2个月

　　在响应率及持续时间方面，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的整体缓解率为47%，中位缓解持续12.2个月，显著超过了安慰剂+mFOLFOX6治疗的33%和7.1个月。

　　FDA在公告中称，超过10%的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者存在FGFR2b的过表达，Bemarituzumab方案将为这部分患者提供全新的解决方案。

　　04、MET:从多线耐药到无癌生存20个月

　　在非小细胞肺癌中，c-MET过表达、MET扩增和MET 14外显子跳跃突变是非常重要的原发致癌因素，以及包括EGFR抑制剂在内的多类靶向药耐药的原因。但在胃癌的治疗中，MET抑制剂的应用仍然不够充分。

　　在《“越是难治的癌症，越需要用精准治疗这样的武器。”》这篇文章中，我们和大家分享了两个MET异常的胃癌患者的病例。两位患者在经历了多线治疗之后，最终都选择了克唑替尼的方案，用来针对患者的MET异常。其中一位患者，凭借针对性的治疗方案，取得了长达20个月的无癌生存期。

　　克唑替尼以治疗ROS1/ALK突变型患者的疗效出色而广为人知，而事实上，这是一款多靶点的药物，除了ALK/ROS1以外，它还是c-MET/MST1R抑制剂。

　　目前临床上已经有多款MET抑制剂获批，但主要应用于非小细胞肺癌适应症。作为MET异常的另一个“大户”，胃癌适应症仍是一个亟待“攻克”的难题。

　　不过好在，多款药物的临床试验已经开启。包括我国自主研发的塞沃替尼等，已经开始招募国内患者。有需求的患者可以联系临床新药招募中心了解招募详情。

　　05、BRCA:"旧药"潜力得到挖掘,新药临床试验等待患者

　　包括BRCA1/2在内的各类同源重组修复(HRR)相关基因突变，以及其导致的HRD等类型的胃癌，同样也是胃癌研究中重点关注的亚型。

　　 BRCA突变的治疗数据

　　例如在这项Ⅱ期试验中，接受奥拉帕利+紫杉醇治疗的患者整体缓解率为67%，但中位总生存期延长到了8.8个月;接受安慰剂+紫杉醇治疗的患者整体缓解率为76%，但中位总生存期比较短，仅有6.9个月。

　　Ⅲ期临床试验的结果也类似，奥拉帕利+紫杉醇治疗的整体缓解率和中位总生存期分别为60%和12.0个月，安慰剂+紫杉醇分别为76%和10.0个月。

　　显然，PARP抑制剂在胃癌治疗当中的应用，可以取得一些优势，但也需要更多的新方案及临床试验来验证并提升其效果。希望参与临床试验的患者，可以联系临床新药招募中心了解招募详情。

　　06、VEGF/VEGFR:联合方案疗效更加显著

　　VEGF/VEGFR的全称是血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体，顾名思义，是一类对于血管新生有重要作用的关键性蛋白质。癌细胞的生长以及增殖离不开新生血管供应的养分，向机体其它部位扩增也会依靠血液循环，因此通过抑制血管的生成，能够一定程度上对癌细胞产生杀伤效果。因此，这一类抑制剂也被称作抗血管生成抑制剂。

　　目前，抗血管生成抑制剂雷莫芦单抗已经获批了胃癌的适应症，成为了化疗之外另一种应用比较普遍的胃癌治疗手段。在我国范围内雷莫芦单抗尚未获批，但由我国自主研发的抗血管生成药物阿帕替尼已经在国内上市，也有很多同类药物正在进行临床试验，如金妥昔单抗等。希望参与临床试验的患者，可以临床新药招募中心了解招募详情。

　　事实上抗血管生成类药物最显著的优势并不在于单药治疗的效果，而在于其与各类免疫治疗药物联合应用时对于免疫药物疗效的提升。

　　07、PD-1/PD-L1:开启胃癌治疗新局面

　　以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的各类免疫治疗药物，在胃癌化疗疗效进入瓶颈、靶向治疗发展难以跟上患者需求的情况下，有着“拯救性”的意义。

　　1)纳武单抗:首个一线治疗方案,获批

　　2021年8月30日，中国国家药品监督管理局(NMPA)官方网站上更新了一条最新的批准状态，许可纳武单抗联合氟尿嘧啶及铂类化疗方案，用于一线治疗晚期或转移性胃、食管及胃食管结合腺癌患者。

　　这是首个在国内获批的胃癌一线免疫治疗适应症。

　　该审查基于Ⅲ期的CheckMate-649试验结果，该研究对比了纳武单抗+FOLFOX(亚叶酸+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂)或CapeOX(卡培他滨+奥沙利铂)方案，以及单纯化疗方案一线治疗PD-L1表达阳性的胃癌、食管癌及胃食管结合部癌患者的疗效。

　　纳武单抗治疗数据