外周T细胞淋巴瘤新药新疗法,抗体药物偶联物(ADC)新药和CAR-T细胞疗法纷纷冲锋陷阵

　　在中国，有大批淋巴瘤患者正挣扎在无药可用和望药兴叹的夹缝中。

　　淋巴瘤，是死亡率最高的十大恶性肿瘤之一，中国每年新增约9.3万淋巴瘤患者，每年都有超过5万人死于这一病症。

　　事实上，淋巴瘤并非不治之症。从数据上看，欧美国家淋巴瘤生存率可以达到70%到80%，中国相对较低，达30%到40%左右。

　　今天小编要重点讲的是复发/难治外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

　　非霍奇金淋巴瘤中的"苦难户"—外周T细胞淋巴瘤

　　在我国，非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤病例的90%左右，并且发病率逐年升高。非霍奇金淋巴瘤又分为B细胞型和T/NK细胞型两大类。其中外周T/NK细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中“苦难户”，五年生存率徘徊在30%左右。

　　外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组异质性、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤的10%~15%左右，而我国为21.4%左右。

　　自2009年以来，美国食品和药品管理局(FDA)批准了三项PTCL患者用药：

　　●普拉曲沙(Pralatrexate)

　　●罗米地辛(Istodax)

　　●贝利司他(Belinostat/Beleodaq)

　　然而，外周T细胞淋巴瘤的一线治疗效果不理想，30%的患者会发生耐药，18%的患者会在2年内复发，12%的患者会在7年内复发，而只有40%的患者会获得长期生存。因此，复发后的治疗尤为重要!众多医学研究者将目光投向关于复发难治性淋巴瘤的新药新技术的研发。

　　精准爆破癌细胞的"生物导弹"——ADC

　　化疗抗癌，常常是“杀敌一千，自损八百”。抗体药物，能够精准找到肿瘤靶点，但有时候战斗力不足。

　　要是能给抗体药物上安上化疗药物“弹头”，是不是就能更精准地打击癌细胞了?

　　基于此，一种被称为“生物导弹”的ADC(抗体药物偶联物)横空出世。

　　抗体偶联药物就像是生物导弹，由两部分核心功能组成：第一是抗体(导弹体)，第二是强化疗药(核弹头);这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准地给肿瘤细胞下毒，毒死它们。这种药物设计结合了靶向药的精准和化疗药的高效，既避免了全身使用化疗药的毒副作用，也比单独使用靶向药具有更强的杀伤能力，一举两得。

抗体偶联药物示意图

抗体偶联药物示意图注：(A)ADC结构的一般描述;(B)ADC的作用机制

　　全球已获批14款ADC药物,为后线患者带来延长生存期的希望

　　目前有100多种ADC正在进行临床试验。大多数ADC已从I期进展到 II 期。一些 ADC 的III期试验显示积极结果;截止2021年9月20日全球目前已有14款上市的ADC药物，治疗领域主要集中在血液瘤和实体瘤方面，并且主要是用于患者的后线治疗，包括晚期、复发/难治性以及转移性的肿瘤适应症。

全球已获批14款ADC药物

　　从疗效数据来看，ADC药物给后线患者带了更多的治疗选择和延长生存期的希望，有多款药物的客观缓解率或中位无进展生存期相比化疗提高了一倍。

　　CD30靶点面面观，F0002-ADC新药一炮而红，挤入淋巴瘤赛道

　　CD30是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员之一，可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡，2020年，注射用维布妥昔单抗(Adcetris)国内获批上市，CD30声名大噪。

　　Adcetris作为一种靶向CD30的抗体偶联药物，对霍奇金淋巴瘤(HL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)有效率分别达到73%和86%，是近30年中在霍奇金淋巴瘤治疗领域首次获批的新药，也是首次以CD30位靶标的药物获批，填补了这一领域的空白。

　　目前国内布局的关于CD30的ADC新药仅有F0002-ADC，这款新药由三部分组成，人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体、硫醚连接子(MCC)和DM1，自2016年启动立项以来就身负众望!目前针对复发/难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者正在临床招募中!这对于复发/难治性的外周T细胞淋巴瘤患者来说，又多了一条治疗的新选择!

　　若癌友们符合以下纳排标准，有意向参加ADC新药试验，可以咨询无癌家园医学部，提交病理报告及治疗经历，详细评估是否符合招募条件!

　　01、部分纳入标准：

　　1)18~70岁，性别不限;

　　2)经组织病理学确诊CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤，包括以下亚型之一均可：

　　●外周T细胞淋巴瘤非特指型;

　　●ALK+系统性间变性大T细胞淋巴瘤;

　　●血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤;

　　●ALK-系统性间变性大T细胞淋巴瘤;

　　●结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤;

　　●研究者认为可以入组的其他亚型的PTCL(不包含原发性皮肤T细胞淋巴瘤);

　　3)至少一次标准治疗失败或目前无有效标准治疗可用的复发/难治性外周T细胞淋巴瘤患者;

　　4)ECOG体力评分≤1分;

　　5)CT检查有可测量病灶

　　02、部分排除标准

　　1)有临床症状的中枢神经系统转移或脑转移;

　　2)接受过同种异体干细胞移植的患者;

　　3)曾接受过任何抗CD30抗体药物治疗或CD30细胞免疫治疗者;

　　复发?难治?CAR-T疗法助外周T细胞淋巴瘤患者脱离治疗困境

　　除了ADC新药的研发外，近期内最火的癌症疗法，当属免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。

　　作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。首先，该疗法需要从患者体内分离出T细胞，并在体外利用嵌合抗原受体(CAR)进行修饰，使其能够特异性识别癌细胞，最后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

　　尤其是CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了重大成功。众多医学研究者自然也希望利用CAR-T细胞疗法来攻克复发/难治性外周T细胞淋巴瘤。

　　28天癌细胞清零,全球首例复发难治性淋巴瘤完全缓解

　　历经28天，患者体内的肿瘤细胞从占据80%的皮肤及50%的血液到被完全清除干净，这不是天方夜谭，而是真实案例。

　　据《广州日报》的报道，54岁的深圳市民程先生是一位被确诊为皮肤T细胞淋巴瘤(Sezary综合征)的患者，在经过28天CAR-T治疗以后，程先生体内的癌细胞已经全部清零。并且经过相关官方人员证实，这也是全球第一例CAR-T疗法所治愈的皮肤淋巴癌病例。

　　这则病例的治疗报道以论文的方式也被刊登在国际知名《Blood》杂志上，据悉患者采用的是CD4 CAR-T细胞疗法。

　　入院前，他患有红皮病、瘙痒和皮肤鳞屑的症状已超过10年，在医生的指导下接受了全身系统性化疗，并口服大量昂贵的药物，病情得到了不同程度的缓解，但无奈多次化疗后具有抵抗力。在开始CAR治疗之前，患者的皮肤有广泛的白血病浸润(图1A)，经皮肤活检证实(图1A、1B)骨髓和血液中含有50%的白血病细胞(图1C)。

　　这都提示程先生患有危险度极高的Sezary综合征，唯一可能治愈的手段是异基因造血干细胞移植，但面临的问题并不乐观。不仅先前接受多线治疗方案均难以获得缓解，目前也没有合适的供者来源，还伴有严重的高血压糖尿病，因此程先生表示不愿接受移植治疗，意味着治疗已经走到尽头。

　　就在束手无策之际，CAR-T疗法进入程先生的视野。恰逢他参加了一项针对CD4阳性外周T细胞淋巴瘤的CAR-T临床招募。

　　患者接受总剂量为3x10^6/kg的单剂量CAR-T细胞，然后给予氟康唑和伐昔洛韦以预防感染。自从患者接受CD4 CAR-T细胞输注以来，外周血中的CAR-T细胞和NK细胞的百分比(图1D)一直在增加(图1E)。在第13天，患者已完全缓解，血液中白血病细胞的百分比降至零。在第28天，皮肤的外观与治疗前相比发生了巨大变化。在患者的双腿上观察到明显的皮肤再生(图1F)。骨髓和外周血的流式细胞术证实不存在肿瘤细胞。

　　此外，CAR治疗后多个部位的皮肤活检显示白血病浸润不存在(图1G)。患者随后出院，无需其他药物。在整个治疗过程中，患者未出现CAR-T细胞治疗相关的毒性反应。

　　 CAR-T疗法治疗全球首例复发难治性淋巴瘤完全缓解