癌症肿瘤检查,有必要做基因检测吗,重要且需要优先检测的肺癌基因突变靶点有哪些

　　“同病房的谁谁谁做了这个检查，为什么我没做?”

　　“都是这个病的谁谁谁做了这个治疗，为什么我不能做?”

　　——这样的问题，我们听过很多。

　　治病这事儿，其实最怕患者之间的对比。

　　尤其是癌症。癌症是一种个体性特别强的病，每个患者的病都不是特别一致。一部分患者需要做的治疗和检查，放在别人身上，很可能一点意义都没有。

　　在一场由德克萨斯Oncology-Baylor Charles A. Sammons癌症中心的多位专家参与的靶向治疗的圆桌会议当中，部分专家在讨论中指出：对于一些特定情况的Ⅳ期转移性肺癌患者，我不会将MRI作为常规检查;也有一部分患者，存在脑转移，但是不用放疗、只用药，也能获得很好的疗效。

　　——这是为什么呢?

　　两种观点的碰撞

　　讨论会中，专家们提出了两种不同的观点。

　　一部分专家认为，如果患者没有明显的症状(例如癫痫发作或脑出血)，那么常规检查中可以不做颅脑MRI，也不进行脑部的放疗，而是使用全身治疗方案中(例如靶向治疗)药物对于脑内病灶的治疗作用，来控制脑部的疾病。

　　这部分专家指出，无症状的患者，脑部病灶通常是非常小的，并且对于药物的反应率非常高——可以高至95%、80%或者85%。对于这部分患者来说，放疗造成的副作用，很可能比他们的获益还要大。

　　也有一部分患者指出，颅脑MRI是有必要的。因为对于Ⅳ期疾病、尤其是其中存在多脏器转移的患者们来说，存在脑部转移病灶的风险非常大。更早地将脑部病灶纳入观察与控制之下，才能有效避免更大的危险出现。

　　专家同时指出，脑转移初期的患者，无症状表现的概率非常高。一些亚型的肺癌患者(例如小细胞肺癌)，发生无症状脑转移的风险更高，几乎可以高达80%。这部分专家表示，他建议NCCN指南以及同类指南将其作为肺癌分期诊断的一部分，及时患者没有机会做颅脑MRI，也要完善CT作为对比。

　　其实这两种观点并不矛盾，其核心都在于，要根据患者的疾病类型、基因检测结果以及症状表现，来决定患者应该接受的诊断与治疗方案。

　　换句话说，如果患者有驱动基因突变，且对应靶向治疗药物的颅内病灶缓解率能够到80%甚至90%以上;并且患者没有任何的脑转移相关症状表现，即使存在颅内转移病灶，也不太可能是大病灶;那么冒着放射性脑损伤等风险去做放疗，有很大概率是得不偿失的。

　　但如果患者是脑转移风险特别高的肺癌类型(例如小细胞肺癌)，并且没有入脑活性特别强的治疗方案，那么完善MRI就是非常有必要的了。

　　在同一场讨论会当中，所有医生都认可了基因检测在肺癌、尤其是非小细胞肺癌治疗当中的价值。专家们表示，EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET外显子14跳跃、RET、KRAS和PD-(L)1等靶点，为肺癌、尤其是非小细胞肺癌治疗，带来的是颠覆性的改变。

　　而靶向治疗方案的实施，也需要以基因检测结果为指引。讨论会中，专家们也指出，目前的二代测序(NGS)显然是患者最佳的选择，但是出于种种原因(难以取得合适的组织、价格、普及性等)，一些患者没有机会选择NGS检测。即便如此，他们也会将可能对患者的治疗有价值的一组靶点整理出来，让患者们尝试小panal的检测，或者基于血液的检测。

　　每个患者都要做最全的检测吗

　　研讨会的主持说，关于基因检测，我们有一些必须讨论的东西。

　　在没有NGS检测的时候，我们会优先考虑常见的突变，如果没有，再向罕见的突变一个一个排查。这是一种谨慎的方式，但是通常会占用患者很多的时间。

　　举个例子来说。对于非高龄、不吸烟的患者来说，EGFR、ROS1和ALK占据了接近30%的发生率。(当然，这是美国的数据。对于中国的患者来说，EGFR的占比更高，部分情况下可以高达50%。)既然有这么高的概率，而且已经上市的靶向药物就主要集中在这几个类型，那么很多情况受限的患者，可以优先查这几种突变。

　　哪些突变更重要呢?我们可以从结果反推，根据药物来判断获益患者群体。

　　01、EGFR

　　EGFR抑制剂，“上帝送给中国人的礼物”，重要性自然不必说。

　　相信很多关注了基因药物汇的读者，都看过我们之前的一篇文章，《20个脑转移病灶5周全部消失!肺癌脑转移=死亡通知书?选对方案，连放疗都不用!》

　　文中所提到的一个经典案例，就是由第三代EGFR抑制剂奥希替尼所创造的。患者治疗前，颅脑MRI检查提示，她头颅中大大小小的转移病灶数量超过20个。但在接受了仅仅5周的奥希替尼治疗之后，患者颅内的病灶，完全消失!

　　除了奥希替尼，其它EGFR抑制剂治疗脑转移病灶的疗效也非常出色。第一、二代EGFR抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等)，治疗颅内病灶的缓解率在60%~70%;第三代EGFR抑制剂(奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等)，治疗第一二代药物耐药的患者，颅内病灶缓解率仍然高达60%~70%，控制率更是接近100%。

　　这说明，在某些特殊的情况下(比如患者可能很难耐受放疗，或颅内转移病灶数量过多等)，可以考虑先使用药物治疗。如果患者对于药物的响应良好，很可能靶向药物的治疗能够为脑部放疗提供条件，甚至，部分患者有希望直接凭借药物治疗完全消除病灶。

　　02、ROS1/ALK

　　ROS1和ALK，非小细胞肺癌的两大“钻石突变”，对于整个治疗过程的价值更加明显。

　　许多驱动基因突变导致的肺癌，都是脑转移风险比较高的类型。因EGFR突变导致的非小细胞肺癌，发生脑转移的风险高达44%~63%;ROS1或者ALK突变的患者也有约30%~40%的风险。47%的ROS1阳性患者，以及33%的ALK阳性患者，首个、也是唯一一个发生进展的部位，就是脑。

　　在《三分之一的患者体内，狡猾的癌细胞都在往大脑里“钻”!该怎么治疗?》这篇文章当中，我们列出了几个使用克唑替尼单药治疗，但逐渐发生为脑转移的患者。整体来说，这部分患者接受克唑替尼治疗，除了颅脑病灶以外的其它靶病灶控制都相当不错。但不论是初始存在脑转移的患者还是不存在脑转移的患者，最终癌细胞都会逐渐地向颅脑侵袭——这是一个克唑替尼“够不到”的地方，是这种方案的“致命弱点”，于是癌细胞非常“狡猾”地躲向了这里。

　　第三代药物劳拉替尼弥补了这一治疗上的“短板”。同时，另一款与克唑替尼同为第一代ROS1/ALK抑制剂的药物，我们熟知的ROS1/NTRK抑制剂恩曲替尼，也为脑转移患者的一线治疗，提供了有价值的解决方案。

　　临床试验当中，克唑替尼的颅内病灶缓解率大概是百分之十几，恩曲替尼的缓解率却高达79.2%!同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55%的患者缓解持续超过12个月。

　　03、MET外显子14跳跃突变

　　MET外显子14跳跃突变，简称MET ex14跳跃，患者发生脑转移的风险同样不低，大约在20%~40%，基本接近非小细胞肺癌脑转移的平均概率。

　　这是一个近几年热度正高的突变类型。一方面是因为几款近期上市的新药，让这类突变正式成为治疗性的靶标;另一方面则是庞大的患者需求。

　　除了作为原发性致癌突变以外，MET突变还可能是EGFR、ROS1等多种靶向药物的耐药突变。

　　超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET异常而产生了耐药。一些研究显示，存在MET 14外显子跳跃突变的细胞，对于奥希替尼的敏感性降低了大约20倍，反馈于治疗当中，疗效自然显著降低，甚至导致耐药。

　　那么，MET突变的患者，如果发生了脑转移，接受靶向治疗的效果如何呢?

　　在特泊替尼(Tepotinib)的Ⅱ期VISION研究中显示，脑转移患者的颅内病灶缓解率为71.4%，虽然样本量稍微小了一点，但是当前的数据非常理想!

　　04、RET

　　RET同样是近几年热门的靶点之一，几款经典RET抑制剂对于脑转移病灶的治疗效果都比较理想。

　　其中，塞尔帕替尼(Selpercatinib，LOXO-292)治疗的颅内病灶缓解率高达91%，普雷西替尼(Pralsetinib，BLU-667)的颅内病灶缓解率也有56%。