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胃癌新药,靶向Claudin 18.2靶点的胃癌靶向治疗和胃癌细胞免疫治疗为60%的胃癌患者争取"生机"

2021-07-307681

  胃癌新药,靶向Claudin 18.2靶点的胃癌靶向治疗和胃癌细胞免疫治疗为60%的胃癌患者争取"生机"

  不论是靶向免疫还是细胞,目前癌症新兴治疗、尤其是精准治疗方案,最着力“攻克”的三个方向,一是提升疗效,二是降低副作用,三是拓宽适应症。

  疗效是一款新药的药物的核心价值,副作用决定了患者能否耐受得了这种治疗方案,而适应症则决定了这款药物的受众群体,究竟是无人问津还是新一代大热门。

  我们都知道,胃癌是我国非常高发的癌症之一,恶性程度比较高。而胃癌的靶向治疗,长期以来依赖HER2抑制剂与VEGF/VEGFR抑制剂(抗血管生成抑制剂)。抗血管药我们就不说了,HER2阳性在胃癌中的检出率大概只有20%,满足用药高获益需求的强阳性率更低,绝大部分胃癌患者,在很长的一段时间内其实是没有非常理想的靶向治疗方案的。

  但一类靶标的发现,翻开了胃癌靶向治疗的新篇章。

  让我们一起来了解一下这个胃癌治疗性靶标“新贵”,Claudin 18.2。

  Claudin 18.2

  Claudin这个蛋白质家族中,有超过27种成员,它们的正常功能是维持细胞间的黏附以及连接,如果这些蛋白质无法发挥正常的功能,那么癌细胞就会像没了胶的贴纸,有一点风吹草动就顺风飘去了其它的地方,甚至定植下去、变成一个转移灶。

  植物种子生长的过程

  (图示是植物种子生长的过程)

  因为失去“黏附”而飘走的癌细胞,就像随着风飘至患者体内不同地方的癌“种子”,一旦进入了身体的“沃土”,就会开始“生根发芽”,甚至长成一棵癌“大树”。

  这个家族的蛋白质,曾经作为一种生物标志物,用以预测结肠癌、胰腺癌、肝细胞癌及甲状腺癌等的预后。

  Claudin 18.2是Claudin蛋白质家族中的一员,正常情况下存在于胃黏膜的部分上皮细胞中。而在癌症相关的领域,Claudin 18.2在胃腺癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌和肺腺癌等癌症中也存在不同程度的异常表达。

  Claudin 18.2靶点

  这种蛋白质很有特点,它主要位于细胞的表面。前面说过,正常状态下,胃黏膜细胞通过Claudin 18.2连接在一起,所以这些蛋白质之间紧密连接,其实不会有很多识别点暴露在外。而癌细胞间这种紧密连接的结构丢失,Claudin 18.2就会被暴露在环境当中。

  很显然,暴露在外的东西更容易被发现。蛋白质也是如此,Claudin 18.2在癌细胞中特殊的表达位置,让它成为了一种很有吸引力的生物标志物,用于预测疗效;同时也成为了一种能够用于靶向治疗的“靶标”。

  那么,针对这一靶标的治疗药物,都有哪些呢?

  Zolbetuximab(IMAB362)

  Zolbetuximab也曾经使用过Claudiximab这个名字。这是一种嵌合IgG1单克隆抗体,能够与Claudin 18.2结合。

  IMAB362结合Claudin 18.2靶点

  在所有同类的药物及同靶点的细胞治疗方案中,Zolbetuximab是研发进度相对最快的药物之一,Ⅲ期试验的招募已经开始。且这款药物的研究遍及世界多国,包括中国,因此也很有希望超越其它同类药物,率先进入中国市场。

  FAST试验的结果

  Zolbetuximab治疗数据

  Ⅱ期FAST试验对比的是化疗EOX方案与Zolbetuximab联合EOX方案分别一线治疗胃癌患者的效果。

  图中左侧折线图为受试所有患者的总生存期数据图像(8.3个月 vs 13.0个月),右侧折线图为受试患者中表达Claudin 18.2的癌细胞的比例≥70%的患者的总生存期图像(8.9个月 vs 16.5个月)。

  可以清晰地看到,Zolbetuximab的加入使得胃癌患者生存期大幅延长,且这种优势更加明显地体现于Claudin 18.2高表达患者的治疗当中。

  MONO试验的结果

  Zolbetuximab试验数据

  不同Claudin 18.2表达比例的患者之间,疗效的差距是否真的存在?MONO试验验证了这一点。图中上半部分为Claudin 18.2表达比例<70%的患者肿瘤病灶最大径之和的变化情况,下半部分为比例≥70%的患者的病灶变化情况。

  柱形图位于坐标横轴上方时,意味着患者病灶的体积增大了,因此位于坐标横轴上方的柱形图对应数值可以超过100%;位于坐标横轴下方时,意味着患者病灶体积通过治疗缩小了,因此下方柱形图对应数值只能到-100%,意味着病灶完全消失。

  目前,Zolbetuximab的中国中心临床试验正在招募患者,主要用于初治患者的一线治疗。如果有机会,胃癌患者完全可以参与这项临床试验,尝试比化疗更好的治疗方案。

  有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部进行详细咨询,将详细病例资料及联系方式发送至招募中心进行申请。

  CT041

  CT041是一款由我国自主研发的CAR-T细胞制剂,也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一。

  目前,CT041已经在往届ASCO大会上公开了小样本研究的结果。

  试验结果

  使用CT041治疗12例转移性腺癌(胃腺癌7例,胰腺癌5例)患者,其中11例患者病情可评估,结果显示:

  1例患者达到完全缓解,

  2例患者达到部分缓解,

  5例患者病情稳定,

  2例患者病情进展。

  整体来说,客观缓解率达到了33.3%。

  在安全性方面,CT041的表现同样良好。所有患者均未发生严重不良事件,包括治疗相关死亡或严重神经毒性等。

  CT041的临床试验也在招募患者,主要用于已经接受过其它治疗的经治患者。如果已经错失了一线治疗的机会,但患者仍想尝试Claudin 18.2这一靶标新药的治疗,且希望尝试最新型CAR-T细胞治疗的方案,那么也可以选择这项临床试验。

  有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部进行详细咨询。

  为60%的胃癌患者争取"生机"

  Claudin 18.2的高表达率在胃癌患者当中究竟有多高?我们查到的这个数据接近50%~70%这个范围,整体基本在50%左右或以上。所以总得来说,一款能够解决Claudin 18.2高表达患者癌症困扰的药物,同样也是一款有望解决近60%胃癌患者癌症困扰的重磅药物。

  正是因此,Claudin 18.2已经成为了抗癌药物研发的又一重要“赛道”,一个必定会诞生又一款具有“开创时代”价值的新药。

  中国是胃癌大国,近几年正逐渐成为药物研发与创新的大国。两相结合,我国的Claudin 18.2抑制剂及CAR-Claudin 18.2 T细胞疗法研究的数量已经位于世界领先地位。众多药企都将这一靶标的药物纳入管线,研发进展飞快。

  初治的胃癌患者、已经经历过一线或后线治疗的患者,都可以将Claudin 18.2药物的临床试验纳入考虑,并有希望从中获益。

紧急通知!如果您有相关基因靶点突变,例如有
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