卵巢癌基因突变检测,BRCA检测、HRD检测、HRR检测助力卵巢癌BRCA突变PARP抑制剂使患者获益多达50%
卵巢癌被称为“妇癌之王”，又被叫做“沉默的杀手”。在我国，卵巢癌患者5年生存率不足40%，每年有近2.5万女性死于卵巢癌。由于卵巢的位置深入体内，且体积小、诊断困难，误诊率高达30%~40%。这直接导致了，近70%的卵巢癌在确诊时已经是晚期，生存情况并不乐观。
PARP抑制剂的问世，扭转了相当一部分卵巢癌患者的生存困境。但由于这类药物的特殊性，仍有大量患者因基因检测项目遗漏或不准确、或未进行必要的基因检测而错失治疗机会。
那么，卵巢癌患者究竟应该如何选择合适的基因检测方案，如何凭借基因检测这种手段让这位“沉默的杀手”“开口说话”呢?
卵巢癌治疗的"指南针":PARP抑制剂相关分子标记物
目前市面上已经获批的PARP抑制剂最主要的用药标准主要包括BRCA突变阳性和同源重组修复缺陷(HRD)两类。根据多项权威指南推荐，BRCA突变是卵巢癌患者必须检测的生物标志物之一;部分指南(中国专家共识)也推荐患者在条件允许的情况下评估HRD的状态。
01、BRCA检测:胚系or体细胞?你的检测可能并不全面
BRCA分为BRCA1与BRCA2，两者并不相关，但都可参与帮助修复受损DNA的过程，或在无法修复DNA的情况下破坏细胞。
而根据来源，BRCA1/2突变又分为胚系突变和体细胞突变。其中，胚系突变多由遗传得来，一名成熟的个体(如癌症患者)体内所有的细胞都存在突变，且诞生的配子(生殖细胞)也会存在突变。
体细胞突变则是在细胞分裂过程中发生的突变，并非由遗传得来，患者诞生的配子并不会存在突变。
因此，通过肿瘤组织的检测，可以同时检测出胚系突变和体细胞突变;但通过胚系检测，只能检测出胚系突变。
不论BRCA胚系突变或体细胞突变，越早使用PARP抑制剂治疗，患者的临床获益越显著。SOLO-1研究表明，携带胚系或体细胞BRCA1/2突变的晚期上皮性卵巢癌患者在初始治疗缓解后应用奥拉帕利维持治疗，相比安慰剂，患者复发或死亡风险下降70%，中位无进展生存期能够延长3年以上!
02、HRD检测:只检测BRCA突变?仍然可能错失治疗机会
但BRCA突变并非导致HRD的唯一原因，其它HRR突变同样可能导致这一结果。根据现有统计学结果，存在HRD的患者在所有卵巢癌患者中约占53%，其中仅有约20%的患者属于BRCA突变。
换句话说，进行HRD检测可以使PARP抑制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群扩大到占50%左右的HRD阳性人群。
标准的HRD检测包括BRCA1/2突变状态和基因组不稳定性状态的评分(GIS，或称HRD评分)，是一种比单纯BRCA检测更能有效评估患者对PARP抑制剂敏感程度的检测方案。
根据PAOLA-1试验和PRIMA试验的结果，HRD检测结果与卵巢癌患者接受PARP抑制剂一线维持治疗的疗效有显著的关系。HRD阳性的患者，接受一线维持治疗的无进展生存期，显著长于HRD阴性的患者。
同样的结果也出现在尼拉帕利的临床试验中。在携带BRCA基因突变的患者中，尼拉帕利治疗的整体缓解率为29%;在不携带BRCA突变、但存在同源重组缺陷的患者中，尼拉帕利的整体缓解率为15%;在不携带BRCA突变、同时也不具备同源重组缺陷的患者中，尼拉帕利的整体缓解率仅为3%。
这些研究结果证实，即使不存在BRCA突变，存在同源重组缺陷的患者仍然可以从PARP抑制剂的治疗中获益显著。
延伸阅读:BRCA与同源重组修复缺陷
事实上，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和乳腺癌易感蛋白(BRCA)及其相关的一类蛋白质，在正常人体内共同调控着细胞的DNA修复过程。
通常情况下，细胞中常见的DNA修复方式包括两种，碱基切除修复(BER)和同源重组修复(HRR)。PARP与细胞碱基切除修复过程相关，而BRCA及其相关蛋白与细胞同源重组修复过程相关。
当细胞的DNA发生损伤时，正常情况下可以选择这两条通路当中的一种进行修复，因此只要一条通路保持“畅通”，细胞就不会死亡。
在发生了BRCA突变或其它能够导致同源重组修复缺陷(HRD)的突变的癌细胞当中，同源重组修复这条路是走不通的。因此，如果没有药物干预，癌细胞会通过碱基切除修复这个过程进行自我修复。
但PARP抑制剂能够阻断这一过程，导致癌细胞的DNA复制过程无法顺利进行。在同源重组修复存在缺陷的情况下，这相当于将癌细胞的两条道路全部截断，从而最终达到将癌细胞杀灭的目的。
因此，从理论上来说，PARP抑制剂应当对存在同源重组修复缺陷(HRD)的癌细胞均具有杀伤的效果。
当然，越来越多的临床研究结果也在证实着这一点。相信大家都明白了，为什么说仅检测BRCA突变，可能会遗漏一部分原本能够从PARP抑制剂中获益的患者。
03、HRR检测:当HRD检测不可及,还有一根"救命稻草"
HRR检测是一种针对同源重组修复(HRR)相关基因的检测，其中包含BRCA1/2的检测。如果说BRCA基因突变是导致HRD的一部分原因，那么HRR检测中包含的检测项目显然能够更全面地覆盖HRD的各种成因。
专家指出，当出于某些原因导致HRD检测不可及时，也同样可以考虑进行HRR检测，以判断患者同源重组修复通路其他基因是否存在有害突变，同时也可以预测患者接受铂类化疗的敏感程度。
铂敏感复发、多线复发患者,同样可从检测中获益
不仅是初治患者，各类经过既往治疗后复发的卵巢癌患者同样可以从上述几种PARP抑制剂生物标志物检测当中获益。如果患者既往接受过检测，通常情况下不推荐检测同类项目;但如果患者既往接受的是BRCA检测，且结果为阴性，也可以考虑进行HRD检测，进一步进行评估。
根据Study19、NOVA、ARIEL3等多项研究的结果，铂敏感复发卵巢癌患者可以从各类PARP抑制剂(包括奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利等)的治疗当中获益，患者的无进展生存期明显更长。
而既往未进行过BRCA1/2或HRD检测且铂耐药复发的卵巢癌患者，若考虑PARP抑制剂单药作为后线治疗，仅需接受胚系和(或)肿瘤BRCA1/2检测。
同样，Study42、ARIEL-2、QUADRA、CLIO等研究也已经证实，PARP抑制剂末线治疗也可使患者生存期获益。
小汇有话说
关于卵巢癌、BRCA突变和PARP抑制剂，各位病友可以参考我们之前的文章《奥拉帕利维持治疗4倍延长卵巢癌无进展生存期!PARP抑制剂究竟是何方神圣?》，文中对已经获批卵巢癌适应症的各款PARP抑制剂，以及PARP抑制剂和BRCA突变的关系都做了比较详细的讲解。
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符合标准的患者可以将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至新药招募中心邮箱(doctor.huang@globecancer.com)进行申请，邮件中留下联系方式;或联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)进行详细咨询。
卵巢癌起病隐匿、恶性程度高，因而又被称为“沉默的杀手”。而基因检测，尤其是BRCA检测和HRD检测，就是最有希望撬开这位“杀手”之“口”的钥匙，为患者的治疗打开一扇大门。
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