胆管癌新药,胆管癌靶向药新药ICP-192临床试验招募进行中

　　胆管癌指起源于胆管粘膜上皮细胞的恶性肿瘤，约占所有消化道肿瘤的3%，根据解剖部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。其中肝内胆管癌约占全部胆管癌的10%，但其起病隐匿、恶性程度高，患者确诊时通常已经发展至晚期，治疗困难，预后更差。

　　黄种人中胆管癌的发病率是白种人和黑种人的约2倍，全世界胆管癌发病率最高的地区在东南亚及我国。因此，关于这一癌种治疗方案与新药的研究一直受到我国医学界的关注。

　　目前，针对胆管癌的靶向药物非常少，仅有今年4月获批的Pemigatinib(Pemazyre)一款，用于治疗FGFR2融合或重排阳性的经治局部晚期或转移性胆管癌患者。目前Pemigatinib并没有能够进入中国市场，国内胆管癌患者的治疗需求仍存在大量空白，亟待更多新药填补。

　　幸而，乘着2017年中国国家食品药品监督管理局加入ICH的“东风”，近几年国内药物研发进展迅速，创新药物数量井喷式增长。我国自主研发的肝内胆管癌新药也开始投入临床试验，针对FGFR2靶点的重磅新药ICP-192面世，开始免费招收患者了!

　　二代FGFR抑制剂ICP-192重磅登场

　　FGFR是肝内胆管癌最常见的突变类型之一，一些研究中指出，FGFR 1~3突变在胆管癌中约占11%~45%，成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。

　　北京诺诚健华医药科技有限公司自主研发的第二代泛FGFR抑制剂(TKI)药物ICP-192对于FGFR家族四个激酶均有很强的抑制效果，在肝内胆管癌的治疗中具有很好的潜力。与以厄达替尼为代表的经典一代FGFR-TKI药物相比，ICP-192具有四大优势。

　　更强的特异性

　　对于靶向药物来说，针对靶点的特异性越强、选择性越强，导致的不良反应就越少。ICP-192靶点特异性强，非靶向的毒副作用更低。468种激酶的高通量筛选检测结果显示， ICP-192 在1 µM浓度下对且仅对FGFR 1~4有显著的抑制作用，对于其他激酶并无明显抑制作用，选择性优于同类在研品种。

　　 ICP-192和厄达替尼毒性对比

　　从图中可以明显地看出，厄达替尼(图右)可以对除真正的目标靶点FGFR 1~4以外的许多其他位点产生抑制效果。这种脱靶的毒性会在治疗过程中导致药物对更多正常细胞、正常生理功能的抑制，进而导致更多不良反应的发生。

　　而ICP-192(图左)的选择性更好，不会对靶点以外的其他受体造成抑制，有望获得更好的疗效与更轻微的不良反应。在已经完成的ICP-192 I期安全性临床试验中数据显示：剂量为2~12 mg时ICP-192安全状况良好，大多数不良反应为1~2级，未报告治疗相关的剂量限制性毒性;而试验同时也证实，8 mg剂量时已达到有效药物浓度(数据截止到2019年12月)。

　　更持久的药效

　　作为最新的第二代泛FGFR抑制剂，ICP-192的药效更加持久。二代FGFR-TKI的特点在于，能够与FGFR激酶不可逆地共价结合，其特异性与持久性都比第一代FGFR-TKI更强。这种结合方式不会因为药物代谢后浓度降低而解离，因此抑制效果更好，更不容易产生耐药，药效更持久。在同类药物中，同为二代FGFR-TKI的TAS120药效持续时间可达到1年以上。

　　相比之下，一代FGFR-TKI与FGFR激酶的结合为可逆结合，药物有效持续中位时间较短，为4.8~7.5个月不等。

　　 ICP-192治疗数据

　　对耐药突变仍然有效

　　除了更强的抗肿瘤效果与更持久的药效，ICP-192还能够对部分耐药突变产生治疗效果。在应用一代FGFR抑制剂进行治疗一段时间后，患者很容易产生耐药突变， ICP-192为最新第二代泛FGFR抑制剂，对某些特定耐药突变FGFR激酶仍具有较强的结合作用。

　　 ICP-192对耐药突变的治疗数据

　　注：IC50是指FGFR激酶活性被抑制一半时抑制剂的浓度。

　　多癌种的治疗潜力

　　除此以外，ICP-192还具有良好的多癌种治疗潜力。在各类肿瘤模型中，ICP-192都展现出了良好的抑制肿瘤生长效果。

　　 ICP-192多癌种的治疗潜力

　　注：赋形剂为安慰剂的主要成分，在本研究中作为空白对照组使用

　　FGFR——肝内胆管癌患者治疗的新希望

　　 FGFR1

　　 FGFR2

　　 FGFR3

　　 FGFR4

　　成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一类与成纤维细胞生长因子结合的受体蛋白质家族，对于肝内胆管癌具有重要的意义，其中FGFR 1~3的阳性率约为11%~45%。

　　目前，临床上对于胆管癌的标准治疗方案多为多药联合化疗方案。一线治疗失败后，二线治疗患者的生存期并不理想。同时治疗费用高昂，许多患者难以承受。

　　胆管癌标准治疗方案

　　多项FGFR-TKI的临床试验数据表明，包括FGFR基因突变、基因融合、基因扩增、基因异常表达等等在内的各种FGFR变异类型的患者均可在FGFR-TKI治疗中获益。FGFR-TKI治疗肝内胆管癌和膀胱癌的疗效已经比较确切，客观缓解率可达20%~50%，而传统的化疗方案仅为10%左右。

　　2020年4月18日获得FDA批准上市的首款针对胆管癌的靶向药物Pemigatinib，适应症为FGFR2融合或重排阳性的经治局部晚期或转移性胆管癌。该批准基于Ⅱ期FIGHT-202研究的中期结果，中位随访15个月时，Pemigatinib单药治疗患者客观缓解率为36%，中位缓解持续时间为7.5个月，对于无法接受手术的胆管癌患者生存期的改善非常显著。

　　但Pemigatinib刚刚获批、又尚未进入国内市场，患者难以获得药物。国外就医难度大，价格也是绝大多数患者难以承担的，患者亟需国内自主研发的新药来改善这一治疗困境。

　　近期，国内自主研发的FGFR抑制剂药物ICP-192开展临床试验，国内患者免费用药的机会来了!

　　免费用药机会来了!ICP-192治疗肝内胆管癌临床试验重磅开启!

　　由上海市东方医院牵头，国内30家医疗机构共同参与，采用我国自主研发创新药物ICP-192治疗FGFR2易位/融合突变的肝内胆管癌患者的临床试验正式开始招募患者了!

　　试验名称：一项评价ICP-192在实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学的单中心、非随机、开放性I期临床试验

　　临床分期：Ⅰ期

　　纳入标准：

　　1、年龄18~75岁(含两端)，男性或女性;

　　2、(剂量递增阶段)ECOG体力评分为0~1分;(剂量扩展阶段)ECOG体力评分为0~2分;

　　3、(剂量递增阶段)经组织病理学证实的不可切除或者转移的肝内胆管癌，已知的治疗方式无效或复发的，或标准治疗下仍发生进展、不耐受标准治疗或不存在标准治疗的患者;

　　3、(剂量扩展阶段)经组织或细胞病理学证实的不可切除、复发或转移性肝内胆管癌，一线化疗失败或不能耐受(2次减量仍不能耐受)，或新辅助/辅助化疗后6个月内进展或复发的患者;

　　4、存在FGFR易位/融合突变;