胃肠间质瘤靶向药物Avapritinib(阿伐普利尼,Ayvakit,BLU-285)即将在中国上市

　　据悉，2020年4月23日，中国国家药品监督管理局(NMPA)已受理胃肠道间质瘤(GIST)精准靶向药Avapritinib(阿伐普利尼，Ayvakit，BLU-285)的新药上市申请(NDA)，此药涵盖两个适应症：分别为用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可手术切除或转移性GIST成人患者，以及四线不可手术切除或转移性GIST成人患者。此药在2020年1月9日已获得美国FDA批准。

　　 Avapritinib

　　ORR高达86%，Avapritinib为胃肠道间质瘤患者带来新希望

　　2019年11月，结缔组织肿瘤学会年会(CTOS)年会上公布了NAVIGATOR I期临床试验中，关于avapritinib在PDGFRA外显子18突变和接受四线GIST患者中的研究结果。

　　1、研究背景

　　截至2018年11月16日，共纳入121例四线及以上患者(主要为KIT突变)和43例携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者。该试验探讨了该试验最初给药剂量采用“400mg 口服，每天1次"，后来由于毒性原因将推荐剂量降低到“300mg 口服，每天1次"。患者接受Avapritinib治疗直至出现疾病进展或出现无法接受的毒性反应。

　　2、疗效数据

　　对于携带PDGFRA外显子18突变的患者，完全缓解(OR)3例，部分缓解(PR)34例，客观缓解率(ORR)为86%。未达到中位反应持续时间(DOR)及中位无进展生存期(PFS)。截至数据截止日期(中位随访时间为10.9个月)，仍有78%的患者对此有反应。

　　 Avapritinib临床效果

　　 Avapritinib临床数据

　　111例四线或以上的 GIST 患者，完全缓解1例，部分缓解23例，ORR 为 22%，中位反应持续时间为10.2个月，中位PFS为3.7个月，中位随访时间为10.8个月。

　　阿伐普利尼临床效果

　　阿伐普利尼临床数据

　　在安全性方面，大多数不良事件(AE)大多为1、2级，最常见的是恶心、乏力、贫血、腹泻、呕吐等;3-4 级相关 AE ≥2%，为贫血，乏力，低磷血症，高胆红素血症，中性粒细胞减少和腹泻。10%的患者由于治疗相关 AE 而终止治疗。

　　3、临床价值

　　Avapritinib是首个被批准用于携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者的精准疗法，是一种口服的、强效选择性的KIT和PDGFRα抑制剂。Avapritinib 在 KIT 和 PDGFRα 突变的胃肠道间质瘤(GIST)中显示了广泛的抑制作用，包括PDGFRα基因D842V突变和其他原发或继发耐药突变。

　　没有钥匙的锁-PDGFRA外显子18突变的GIST

　　胃肠道间质瘤(GIST)属于少见的间叶组织肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的 0.1%～3%，发病率为1～1.5/10万。在患有胃肠间质瘤的人中，最常见的部位是胃和小肠，但也可能在胃肠道内或附近的任何地方发现。对于如果无法通过手术完全切除肿瘤或肿瘤已转移，靶向治疗是一种标准治疗方法。

　　目前，高达85%的GIST肿瘤在PDGFRA和KIT这两个基因突变之一。这些突变导致异常KIT和PDGFRA蛋白的产生，从而驱动癌症。这两种蛋白质通常可以通过伊马替尼和类似的药物来关闭，这些药物会阻止蛋白质的活性。但是PDGFRA外显子18突变却很特别，它改变了PDGFRA蛋白的形状，从而阻止了药物与其结合。针对PDGFR [外显子18]突变，以前的“钥匙”都不适合这把“锁”。

　　Avapritinib选择性结合PDGFRA和KIT蛋白，在实验室研究中，该药物可与所有测试的突变PDGFRA蛋白结合并抑制其在癌细胞中的活性。

　　胃肠间质瘤目前已获批的四款药物

　　胃肠间质瘤目前已获批的四款药物：Avapritinib、伊马替尼、舒尼替尼、瑞格菲尼。Avapritinib仅与细胞中称为激酶(红色圆圈)的特定突变酶结合，而类似药物则与更多激酶结合。图片：Cell Signaling Technology。　　

获批于胃肠道间质瘤(GIST)的靶向药	其他癌症适应症	国内上市情况
格列卫(Gleevec)\|伊马替尼(Imatinib)	急性淋巴细胞白血病(费城染色体阳性)、慢性嗜酸性粒细胞白血病、费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病、隆突性皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性肿瘤	上市,纳入医保
瑞戈非尼(Regorafenib)\|Stivarga	肝癌、结直肠癌	上市,纳入医保
舒坦(Sutent)\|舒尼替尼(Sunitinib)	西咸爱、肾癌	上市,纳入医保
阿伐普利尼Avapritinib(Ayvakit)	无	未上市

　　胃肠间质瘤的其他研究进展

　　Ripretinib

　　Ripretinib是一种II型激酶抑制剂，能广泛地抑制KIT和PDGFRA中的活化环突变，是一种具有“开关控制”功能的激酶抑制剂，能使活化环(或激活‘开关’)进入不活跃的构象，进而抑制所有被检测的KIT和PDGFRA突变体。Ripretinib在临床前癌症模型以及初期临床试验中显示出的有效性也验证了Ripretinib能够抑制耐药GIST患者中的普遍性KIT突变。

　　III期研究(INVICTUS)的数据显示：与安慰剂相比，接受Ripretinib治疗患者的肿瘤进展或死亡风险降低了85%，中位OS 15.1个月，安慰剂组6.6月，Ripretinib对比安慰剂用于晚期GIST四线或以上治疗，带来PFS和OS的双重获益，且Ripretinib表现出较好的耐受性。

　　Larotrectnib

　　全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药--Vitrakvi ®(拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼)，自2018年11月获批上市以来，给全球肿瘤界的医生和患者都带来了新的希望和选择。

　　该药的最大看点在于，它是一款针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。其所能治疗的NTRK基因融合实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种癌症类型，同时对成人和儿童都可以使用。在0.7%~3.6%的消化道肿瘤中存在NTRK基因融合。

　　拉罗替尼治疗效果