结肠癌免疫治疗,直肠癌免疫治疗,结直肠癌免疫治疗,结直肠癌PD-1/PD-L1治疗

　　17年前，晚期结直肠癌可用的药物数量非常有限，只有几种化疗药，几乎没有任何靶向药物。随着基因组测试和精密癌症药物的开发，被诊断为IV期结肠癌的患者拥有越来越多的治疗选择。一些患者可以达到临床无进展生存，而其他患者则可以通过基因检测获得更多的靶向免疫治疗选择，从而获得更长的生存时间。目前晚期结直肠癌的生存时间由之前的不到一年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更长的时间。

　　2020年，结直肠癌患者又有哪些新的治疗方案可用?有哪些新的药物即将上市，全球肿瘤医生网医学部整理了的信息，供大家参考。

　　晚期结肠癌的整体药物治疗策略

　　1、一线治疗

　　晚期结直肠癌的治疗方案包括化疗，靶向和免疫治疗。在进行治疗前，一定要进行基因检测，因为医生会基于原发病灶的位置，基因突变及生物标记物检测情况制定治疗方案。

　　结直肠癌的化学通常选择多药联合，医生根据患者实际情况进行组合搭配，常用的初始标准组合方案如下：

　　1、FOLFOX(LV / 5-氟尿嘧啶+ 奥沙利铂)

　　2、CAPEOX(希罗达(卡培他滨)+ 奥沙利铂)

　　3、FOLFIRI(LV / 5-氟尿嘧啶+伊立替康)

　　4、FOLFOXIRI(LV / 5-氟尿嘧啶+伊利替康+ 奥沙利铂)

　　这些治疗方案通常与Avastin®(贝伐单抗)联合使用，可改善生存率，尤其是对于左侧结肠癌的治疗。

　　说到这里，也需要提醒大家，结直肠癌肿瘤病灶发生在左侧(降结肠、乙状结肠、直肠)与右侧(升结肠、横结肠、盲肠)的治疗方案和预后是完全不同的，切忌混为一谈。在确诊后，大家一定要找的专家制定治疗方案。

　　左半RAS/RAF野生型患者具体方案如下，I级推荐方案(首选)：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗II级推荐方案：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗;FOLFOXIRI±贝伐单抗

　　右半RAS/RAF野生型患者具体方案如下，I级推荐方案(首选)：FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗;FOLFOXIRI±贝伐单抗。与FOLFIRI + Avastin相比，FOLFOXIRI + Avastin的5年总生存率估计提高了一倍。II级推荐方案：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗。

　　2、二线治疗

　　在一线时，我们就会选用贝伐单抗联合化疗，如果治疗无效的话，可以换一个化疗方案，继续选用贝伐单抗。当然，也可以在换一个化疗方案的同时换另一个靶向药，换成阿柏西普，或者是雷莫芦单抗。

　　3、三线及后线治疗

　　结直肠癌一线和二线的药物方案选择，通常是一些比较标准的化疗药和靶向药。从三线治疗开始是属于后线治疗。后线治疗方案可以使用一些刚刚问世的口服化疗药，包括TAS-102，还有S-1(替吉奥)、瑞格菲尼或者一些免疫疗法，如派姆单抗(MSI-H)。

　　结直肠癌精准靶向治疗方案进展

　　2017版的结直肠癌治疗指南中，关于基因检测的推荐只涉及到KRAS，NRAS，dMMR和MSI-H，而在2020年的治疗指南中，新纳入了BRAF，HER2，NTRK等新的靶点，通过基因检测，了解结直肠癌的更多分子信息，能够帮助我们找到更多的用药方案。患者平均存活率在3年以上，这是精准医学带来的巨大的进步。

　　1、结直肠癌患者应该检测哪些基因

　　确诊后，医生必须尽早对每位患有转移性结直肠癌(mCRC)的患者进行基因检测，以确定疾病中的亚组，因为这些信息可能会预测治疗预后，比如HER2扩增提示抗EGFR治疗耐药。以下基因是必须进行检测的!

　　MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK。

　　2、目前可实现治疗的靶点和靶向药物

　　VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普

　　VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

　　EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗

　　PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗

　　CTLA-4：易普利单抗

　　BRAF：维莫非尼，康奈非尼

　　NTRK：拉罗替尼

　　截止目前国内外已经获得批准的结直肠癌靶向及免疫治疗药物列表：　　

研发公司	药物靶点	靶向药物名称	上市时间	中国是否上路
百时美施贵宝	Her1(EGFR/ErbB1)	Cetuximab(西妥昔单抗)	2006	是
武田/安进	Her1(EGFR/ErbB1)	Panitumumab(帕尼单抗)	2005	否
拜耳	KIT/PDGFRβ/RAF/RET/VEGFR1/2/3	regorafenib(瑞戈非尼)	2012	是
和记黄埔	VEGFR1/2/3	Fruquintinib(呋喹替尼)	2018	是
赛诺菲	VEGFR A/B	Ziv-aflibercept(阿柏西普)	2012	否
礼来	VEGFR2	Ramucirumab(雷莫芦单抗)	2014	否
基因泰克	VEGFR	Bevacizumab(贝伐珠单抗)	2004	是
百时美施贵宝	PD-1	Nivolumab(纳武单抗)	2015	是
辉瑞	BRAF V600E	Encorafenib(康奈非尼)	2020	否
百时美施贵宝	CTLA-4	Ipilimumab(伊匹单抗)	2011	否

　　其中在中国上市的结直肠癌靶向药适应症：

　　贝伐珠单抗在中国的适应症为：转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。

　　曲妥珠单抗在中国的适应症为：HER2 阳性的转移性乳腺癌，HER2 阳性的早期乳腺癌，HER2 阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。

　　帕妥珠单抗在中国的适应症为：本品适用于与曲妥珠单抗和化疗联合作为具有高复发风险 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

　　Nivolumab在中国的适应症为：表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

　　瑞戈非尼在中国的适应症为：既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者。Durvalumab，Tremelimumab，Ipilimumab，lapatinib尚未在中国上市。

　　EGFR基因突变

　　表皮生长因子受体 (EGFR)发生在约10%的结肠癌中，最常见于左侧。

　　西妥昔单抗和帕尼单抗分别于2004年和2006年被FDA正式批准用于治疗晚期结直肠癌。

　　中文名：帕尼单抗

　　药品名：panitumumab(Vectibix)

　　靶点：EGFR

　　生产商：安进(外)

　　适应症：EGFR阳性结直肠癌、KRAS阴性结直肠癌

　　中国上市：否

　　中文名：西妥昔单抗(爱必妥)

　　药品名：Cetuximab(Erbitux)

　　靶点：EGFR

　　生产商：默克(外)

　　适应症：晚期结直肠癌、头颈癌

　　中国上市：是，纳入医保(2290元/支)

　　BRAF V600E基因突变

　　7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E突变。BRAF V600E突变属于 BRAF 激活突变，是 BRAF 比例最高的变异形式。

　　具有独特的临床特征：

　　主要出现在右半结肠;

　　dMMR比例高，达到20%;

　　BRAF V600E突变预后差;

　　不典型的转移模式;

　　具有BRAF突变基因的患者通常预后较差，一些新的精确抗癌药物已被证明可以使生存时间加倍。

　　研究发现 FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能成为 BRAF 突变患者的治疗。

　　2019 V2版NCCN指南推荐BRAF V600E 转移性结直肠癌二线治疗方案：

　　维罗非尼+伊利替康+西妥昔单抗/帕尼单抗

　　Dabarafenib+曲美替尼+西妥昔单抗/帕尼单抗

　　Encorafenib+Binimetinib+Cetux/Pan

　　好消息是，面对如此凶险的BRAF V600E突变转移性结直肠癌，2020年4月8日，辉瑞(Pfizer)公司宣布美国FDA已经批准Braftovi®(encorafenib，康奈非尼)和Erbitux®(cetuximab，西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案)，用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。此次批准，也使Braftovi二药方案成为FDA批准的针对携带BRAF基因突变mCRC患者的首个靶向疗法。

　　Kras基因突变

　　KRAS野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法，那么选择何种化疗方案呢?

　　选择某种靶向药的同时，建议选择相应 OS 较长的化疗方案，即西妥昔单抗更宜联合 FOLFOX，贝伐珠单抗更宜联合 FOLFIRI。具体选择哪种方案，需结合临床具体分析：

　　如有无进展生存希望，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观无进展生存率高于贝伐珠单抗;

　　而晚期不可无进展生存的患者，可一线使用贝伐珠单抗联合化疗，后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。

　　转移性结肠癌患者需检测包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突变状态，至少 KRAS 外显子 2 的状态需明确。

　　如条件允许，KRAS 除外显子 2 的其他外显子和 NRAS 突变状态都需明确。

　　贝伐珠单抗联合两药化疗可以为 KRAS 突变患者带来 PFS(中位无进展生存期) 和 OS(总生存期) 获益。

　　对于 RAS 突变患者来说，应用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。

　　KRAS 突变或 NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗。

　　HER2扩增

　　在2%~6%的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达。

　　帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别与不同HER2结构域结合而对肿瘤细胞产生协同抑制作用。

　　MyPathway是第一个探讨帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗用于HER2扩增转移性结直肠癌患者疗效的临床研究(无论KRAS突变状态)。这项研究表明HER2双靶向治疗——帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的耐受性良好，或可作为HER2扩增转移性结直肠癌患者的治疗方案。较早进行基因检测明确HER2突变并考虑早期使用HER2靶向治疗可能会给患者带来获益。

　　NTRK基因融合突变

　　约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，建议进行NGS检测。

　　2020年1月23日~1月25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)上专门分析了携带NTRK融合蛋白的消化道肿瘤患者的临床用药效果。

　　试验结果显示：消化道肿瘤亚组的总缓解率为43%，其中结肠癌患者的总体缓解率为50%。反应的持续时间差异较大，从3.5个月到超过14.7个月不等。

　　拉罗替尼治疗结直肠癌效果

　　在中位随访期19个月之后，中位总体生存时间长达33.4个月，将近三年。一年的总生存率(OS)为69%。在数据截断时，四名结肠癌患者和一名胰腺癌患者仍然活着，而且病情没有恶化。并且拉罗替尼的安全性和耐受性是良好的。大多数不良反应为1级或2级。

　　一位75岁女性患有转移性结直肠癌(CRC)患者非常幸运：

　　恩曲替尼治疗转移性结直肠癌效果

　　原发性结肠肿瘤。

　　腹膜癌病。

　　肝转移。

　　每周口服1600mg / m 2恩曲替尼一周一次，连续4天(即4天/ 3天休息)，每28天连续三周。治疗八周后，病灶明显缩小。

　　恩曲替尼治疗结直肠癌效果

　　结直肠癌免疫治疗方案及新突破盘点

　　预后优劣顺序：MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突变型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突变型。

　　1、MSI-H / dMMR 转移性结直肠癌

　　微卫星不稳定性高(MSI-H)是预后良好的因素，而 MSI-H 的结直肠癌中 BRAF 突变率约 50%。

　　免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有派姆单抗、纳武单抗及易普利单抗。

　　Nivolumab / Ipilimumab组合在一线治疗中显示出强大的活性

　　nivolumab(Opdivo)和ipilimumab(Yervoy)的前线组合在转移性结直肠癌(mCRC)患者中显示出强大且持久的临床益处，其肿瘤为微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)-a FACP医学博士Heinz-Josef Lenz表示，预后历史较差的人群。

　　在II期CheckMate-142试验中，研究人员检查了nivolumab加低剂量ipilimumab作为MSI-H / dMMR mCRC初治患者(n = 45)的一线治疗的安全性和有效性。先前在2018年ESMO大会上提交的结果显示，45名患者的总体反应率(ORR)为60%，疾病控制率为84%。在2019年ASCO年会上，公布了试验的临床更新。在中位随访时间为19.9个月时，研究者评估的ORR与组合的比例增加至64%，84%的患者疾病控制≥12周。

　　2、MSS结直肠癌

　　MSS结直肠癌的新突破：regorafenib(Stivarga)+nivolumab

　　一项针对于微卫星稳定(MSS)疾病的患者，大约53名患者接受了[组合治疗]并且达到了40%的高反应率，这在这部分难治性患者中是闻所未闻的。

　　瑞戈非尼和纳武单抗组合治疗结直肠癌效果