树突状细胞疫苗,树突细胞免疫疗法,DC细胞免疫疗法在各类癌症中的研究进展盘点

　　自从1890年，免疫治疗之父William Coley意外的发现病入膏肓的晚期肉瘤患者在感染链球菌后奇迹般的痊愈出院，第一次打开了探索免疫治疗癌症的大门。无数的科学家们前仆后继的踏上免疫治疗的研究之路，希望“无进展生存”癌症这一梦寐以求的愿望得以实现。

　　终于过去的十年中，免疫检查点抑制剂在各类实体肿瘤中的卓越成效让我们看到这一梦想即将成为现实。但是，免疫检查点抑制剂有两个很大的局限性，一是只有20%-30%的患者有响应，二是免疫疗法有明显的副作用。科学家们仍在不断研发通过激活自身强大免疫系统实现更好杀伤肿瘤效果的新免疫疗法。

　　树突状细胞(DC)疫苗近年来研发成果较多的一类免疫疗法，目前已有FDA批准上市的树突细胞疫苗经众多进入三期临床试验的值得期待的疗法。

　　首位接受树突细胞疫苗治疗的是谁

　　第一位接受树突细胞疫苗是加拿大科学家拉尔夫斯坦曼教授。

　　1973年，他第一次在小鼠脾脏中发现了一种特殊的细胞，因其细胞膜伸出许多类似于神经细胞的树突故而得名。随后，他一直在研究这种细胞在人体抵抗病原体中发挥的重要性，以及它如何被用来治疗疾病。

　　34年后，他不幸被诊断为最为难治，预后极差的胰腺癌。于是他基于树突状细胞设计了一系列癌症治疗方案。包括三种树突细胞疫苗，最终研发出一种疫苗，使用斯坦曼的肿瘤表面特异性多肽刺激斯坦曼自己的树突状细胞，然后用激活的树突状细胞启动免疫应答。当这些树突状细胞注射回体内时，增强了抗原特异性T细胞的产生，已经可以识别并攻击肿瘤细胞了。像他这样的胰腺癌患者存活时间一般是几周到几个月。最终，拉尔夫教授生存了四年半，他坚信是树突状细胞延长了自己的生命。

　　2011年10月3号，斯坦曼因其研究成果共同分享了诺贝尔生理及医学奖，但他永远不会知道这个消息了。在68岁这一年，与癌症斗争了4年半之后，在诺贝尔奖揭晓的3天前病逝。

　　树突细胞强大的抗癌机制

　　树突细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞进行增殖。因此，DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。树突细胞可以通过多种机制杀伤肿瘤细胞：

　　1 树突细胞通过表面丰富MHCI、II类分子提呈大量肿瘤抗原肽，使相应T细胞受体被充分占据;

　　2 树突细胞提供高水平B7-1、B7-2、CD40共刺激因子，充分激活T细胞;

　　3 树突细胞与T细胞结合，分泌大量IL-12，利于T细胞对肿瘤的清除;

　　4 树突细胞同时分泌趋化因子，专一性趋化初始型T细胞，促进T细胞富集，增强对T细胞激活。

　　树突细胞

　　基于树突细胞的癌症疫苗

　　树突状细胞处于人体免疫应答的中心环节，因此被广泛用于癌症治疗，尤其是癌症疫苗的研究。虽然人体的免疫系统中本来就有这种树突状细胞，但数量和活力都不够围歼癌变细胞的程度。于是，经过大量研究，研究人员将有潜力成为树突状细胞的前体细胞通过特定的方法从血液中分离出来。借助于某种特定的信使，在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时，他们即可捕获特定的肿瘤抗原，有效杀灭癌细胞。

　　并且体外重建的树突细胞回输体内时可以激活静息T细胞产生初次免疫应答的细胞，激活的T细胞可以被点状放大并进一步增殖。一个树突能激活100～3000 个T细胞，一部分T细胞迅速发挥巨大的抗癌作用，而另一部分会存活长达十几年到几十年成为记忆性T细胞，在下一次接触到低剂量抗原就可发生高强度的免疫应答。所以，基于树突细胞修复和重建的免疫防护系统可以持续发挥作用数十年，并在适当的条件下可以重新进入循环发挥长效的抗癌作用。

　　由于树突状细胞抗肿瘤特性与疫苗原理一致，因此树突细胞疗法在临床中更多的被称为树突细胞疫苗。

　　已获批的癌症树突细胞疫苗

　　2010年4月，FDA批准了首个癌症治疗疫苗PROVENGE(sipuleucel T)，用于晚期前列腺癌的治疗，使该药成为第一个在美国被批准用于治疗的树突细胞疗法，开创了癌症免疫治疗的新时代，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。

　　树突疫苗回输袋

　　树突细胞疫苗在各类癌症中的研究进展盘点

　　目前树突状细胞肿瘤疫苗正在全球范围内被迅速、广泛的研究 ,并且已在动物实验和早期的临床实验中取得了很有意义的结果，其中，脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。这些研究结果表明: 树突状细胞肿瘤疫苗不仅能够诱发针对原发肿瘤的免疫应答 , 而且也能够诱发针对转移肿瘤的免疫应答 , 并且 CD4 + 、 CD8 + T 淋巴细胞和自然杀伤细胞 ( natur e kille r cells, N Ks)都参与抗肿瘤免疫应答。全球肿瘤医生网医学部查阅了大量文献，为大家挑选了一些具有重磅数据，并且有望上市的研究，希望给患者多一份希望和战胜癌症的信心!大家也可以登录医学部评估适合自己的临床试验。

　　脑瘤树突细胞疫苗

　　胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤，这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞，大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统，会阻碍T细胞进入大脑组织。想要这些免疫细胞需要产生针对肿瘤的免疫反应非常困难。但近两年，这种瓶颈逐渐被突破，多项疫苗的研发显示出初步的疗效，给患者带来希望。

　　生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先导疗法DCVax®-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤(GBM)的III期临床研究的中期试验数据。

　　该研究共有331例患者入组，最后一批患者入组时间为在2015年11月。所有患者在入组研究前已接受手术切除并接受了6周标准护理治疗SOC)放化疗。研究中，患者以2：1的比例被随机分配接受SOC+DCVax-L(n=232)或SOC+安慰剂(n=99)。【注：该研究将外周血单核细胞(PBMC)用作安慰剂】

　　截止到论文发表时，入组临床超过三年的患者中，67例(30%)存活超过30个月，44例(24.2%)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在分析时，参加试验的331名患者中有108名(32.6%)仍然保持存活。

　　值得注意的是，每一个激活的、装载肿瘤特异性抗原的树突状细胞都具有很大的乘数效应(multiplier effect)，可动员数百个T细胞和其他免疫细胞。因此，小剂量的此类树突状细胞就可以动员大规模、持久的免疫应答。同样重要的是，DCVax-L是无毒的。在迄今为止的临床研究中，长达10多年和超过1000个疗程的治疗中没有出现任何诸如化疗涉及的毒性，也没有发生治疗相关的严重不良事件。

　　黑色素瘤树突细胞疫苗

　　2019年7月，美国的一家生物制药公司Elios Therapeutics开发创新的自体，颗粒交付，树突状细胞肿瘤疫苗，宣布了前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照的IIb期临床试验结果。

　　入组的144例III期和IV期切除的黑色素瘤患者，随机接受TLPLDC疫苗或安慰剂，以防止疾病复发。

　　结果显示，治疗第24个月，与安慰剂相比，TLPLDC疫苗将患者疾病复发风险显著降低。具体数据为：在研究入组的全部144例患者(ITT)，包括那些从未或未完全接种疫苗的患者，安慰剂组的复发率为66%，而TLPLDC疫苗组的复发率为54%，意味着复发风险具有18%的临床意义降低，尽管在统计学上不显著，但降低了疾病复发的相对风险。然而，对已完成TLPLDC疫苗或安慰剂疫苗初级免疫(6个月)的所有患者开展的PT分析显示，安慰剂组的复发率为56%，TLPLDC疫苗组复发率为29%，代表着疾病复发相对风险在统计学上显著降低了50%。

　　肺癌树突细胞疫苗

　　加州大学洛杉矶分校的科学家已经发现了一种树突状细胞疫苗，其扩大了免疫系统对非小细胞肺癌(NSCLC)的反应，这是最常见的肺癌形式。该研究是第一个在人类中测试疫苗的研究,具有重要的临床意义，因为非小细胞肺癌和其他晚期癌症患者是非常难以成功治疗的，该方法可以提高目前抗PD-1免疫治疗对癌症的杀伤力。

　　该研究在线发表在美国癌症研究协会同行评议的临床癌症研究杂志《Clinical Cancer Research》上。

　　在I期临床试验中，将CCL21-树突疫苗直接施用于16例非小细胞肺癌患者的肿瘤中，两次剂量间隔约7天。加州大学洛杉矶分校的科学家们在接种疫苗当天比较了每个患者的一组肿瘤样本。

　　结果显示，在第56天，25%的患者病情稳定(意味着其肿瘤的大小不增加或减少)。在54%的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显着增加。副作用是可控的，主要限于流感样症状，恶心和疲劳。

　　卵巢癌树突细胞疫苗

　　DCVAC树突疫苗是一种活性细胞免疫治疗，是由SOTIO生物公司研发。目前开发了分别针对前列腺癌患者的DCVAC / PCa，针对卵巢癌患者的DCVAC / OvCa和用于肺癌患者的DCVAC / LuCa，正在通过多个I期至III期临床试验来测试三款疫苗的安全性和有效性。

　　树突细胞为每个患者生产和定制，试图诱导针对肿瘤抗原的免疫反应。

　　在2019年第50届妇科肿瘤学会(SGO)年会上，一项二期临床试验SOV02(NCT02107950)最终结果公布：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC / OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期(OS)延长一年多，这个数据绝对称得上惊艳!

　　1.DCVAC / OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62%。

　　2.总生存期(OS)显着增加13.4个月。中位数无进展生存率(mPFS)增加了1.8个月。

　　3.即将开展全球三期研究。

　　卵巢癌树突状细胞疫苗临床试验数据