17年前，晚期结直肠癌可用的药物数量非常有限，只有几种化疗药，几乎没有任何靶向药物。一旦确诊，存活期仅在半年至一年之间。但现在，癌症治疗进入精准治疗时代，越来越多的靶向和免疫药物上市。通过基因检测，了解结直肠癌的更多分子信息，比如，KRAS，NRAS和BRAF，NTRK以及微卫星状态和HER2状态，能够帮助我们找到更多的用药方案。患者平均存活率在3年以上，这是巨大的进步。目前我们可以实现靶向治疗的靶点和靶向药物如下：
- VEGF：贝伐珠单抗、阿帕西普
- VEGFR：雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼
- EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗
- PD-1/PDL-1：帕姆单抗、纳武单抗
- CTLA-4：易普利单抗
- BRAF：维莫非尼
- NTRK：拉罗替尼
其中，西妥昔单抗（爱必妥）是靶向治疗代表药物之一，它是特异阻断EGFR的单克隆抗体，目前已获批用于CRC一线治疗。如有无进展生存希望，一般首选的方案就是西妥昔单抗联合化疗，因为它的近期疗效很好。并且有50%的患者对西妥昔单抗的治疗有响应。但可惜的是所有的靶向药都面临着耐药的问题，一旦发生这种情况，患者的治疗选择非常有限，后续的治疗方案效果都不理想，临床上迫切需要新的治疗方案。
近期，科学家们发现，在对西妥昔单抗有反应的肠道肿瘤患者耐药后，更容易对免疫疗法产生响应。该研究发表在着名的癌症细胞杂志上。
这项研究由英国伦敦癌症研究所和皇家马斯登NHS基金会信托基金会共同领导，由英国癌症研究所资助，并得到了癌症研究所（ICR）NIHR生物医学研究中心和皇家马斯登的额外支持。已经开始进行II期临床试验来评估对西妥昔单抗耐药之后的结直肠癌患者是否能从免疫疗法中获益。
研究人员研究了来自35名晚期肠癌患者的肿瘤样本，这些患者之前接受过西妥昔单抗的治疗，有些患者对西妥昔有响应，有些患者对西妥昔没有响应。
有7位对西妥昔单抗治疗产生响应后出现耐药的患者，研究人员发现这些患者肿瘤病灶20%已经被来自肿瘤周围支持组织的非癌细胞严重浸润，这些细胞供养了癌细胞并帮助它们抵抗治疗药物，在治疗期间继续生长。
这也是为什么癌症难以被攻克的原因，除了不断产生新的突变导致耐药性之外，狡猾的癌细胞还可以改变自身周围的环境，使其有利于生长而产生耐药性。
研究小组随后研究了西妥昔单抗治疗前后肿瘤样本中不同类型的免疫细胞，以寻找解决耐药性癌症的新方法。
最终发现，那些对西妥昔单抗有响应后产生耐药的患者的免疫细胞活性是那些对西妥昔单抗治疗无响应患者的6倍！
研究人员认为，西妥昔单抗通过一种信号，能够将免疫细胞吸引到肿瘤周围的方式杀死癌细胞，而这时，解除免疫抑制的免疫检查点抑制剂就能大显身手，在靶向治疗后，狠狠的补上一刀，团灭癌细胞。
目前这项研究已开始进行II期临床试验，该试验将两种免疫治疗药物纳武单抗（nivolumab）和一种新型的LAG-3单抗（relatlimab）联合应用于晚期肠癌患者，这些患者对西妥昔单抗和化疗联合已经产生耐药。我们期待这项试验结果能给我们带来惊喜。如果大家想了解这项试验的详细招募信息，可以登录全球肿瘤医生网医学部（）
写给肠癌病友的话
虽然这项新研究给那些对靶向治疗耐药的晚期患者带来新的希望，但实现临床转化还需要很长的事件，现阶段如果出现了耐药应该如何应对呢？
对于早期肠癌患者一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观无进展生存率高于贝伐珠单抗；而晚期不可无进展生存的患者，可一线使用贝伐珠单抗联合化疗，后续选择西妥昔单抗或帕尼单抗。
出现耐药后可以换一个化疗方案，继续选用贝伐单抗。当然，也可以在换一个化疗方案的同时换另一个靶向药，换成阿柏西普，或者是雷莫芦单抗。从三线治疗开始是属于后线治疗。后线治疗方案可以使用一些刚刚问世的口服化疗药，包括TAS-102，还有S-1（替吉奥）、瑞格菲尼或者一些免疫疗法，如派姆单抗（MSI-H）等，大家可以咨询医学部咨询更多的治疗方案。
进入靶向治疗时代，每个患有结直肠癌的患者都应该通过MSI检测、RAS和BRAF的突变分析，并且将来可能进行HER2扩增，基因检测（NGS）将纳入美国大多数患者的初步检查标准。我们生活在结直肠癌治疗的分子革命中，我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及如何将它转化临床治疗决策。未来还将有更多。
参考资料：
https://medicalxpress.com/news/2019-07-immunotherapy-bowel-cancers-resistant-important.html
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