美国科学家找到解决前列腺癌患者耐药方法，靶向治疗前列腺癌的时代已经来临！

美国制药巨头辉瑞（Pfizer）与合作伙伴安斯泰来（Astellas）于2018年7月联合宣布，美国食品药物监督管理局（FDA）批准靶向抗癌药Xtandi（enzalutamide，恩杂鲁胺）的一份补充新药申请，扩大其当前的适应症，批准恩杂鲁胺（enzalutamide，Xtandi）用于治疗男性非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

近日，前列腺癌靶向治疗又取得了了重大研究成果：美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员发现，前列腺癌患者的耐药性是由一种参与调节激素受体的GREB1基因导致的。

雄激素可促进前列腺癌细胞的生长。已经开发出激素疗法（或叫做“抗雄激素”疗法）来对抗这种活动。这些治疗靶向一种由激素激活的蛋白质分子 - 雄激素受体（AR） - 对晚期前列腺癌有效，但受到一种称为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的耐药性的阻碍。这种抵抗的最常见原因是AR的量和活性的增加。

已有的研究表明，超过50％的CRPC患者存在AR的增多或突变，并且AR的增多与对下一代AR抑制剂的更大抗性相关，如：阿比特龙和恩杂鲁胺。

根据纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究员的说法：”本研究揭示了前列腺癌的AR活性存在差异。值得注意的是，这些差异发生在AR未发生基因突变的情况下，多数存在于CRPC患者中。“

该研究团队团队首先分离出具有低AR活性和高AR活性的前列腺癌细胞。他们发现，在没有AR蛋白表达变化的情况下，那些具有高AR表达的患者对恩杂鲁胺的敏感性较低。

接下来，科学家们确定了AR高表达细胞中存在的三种最活跃基因：GREB1，KLF8和GHRHR。在这三种基因中，研究人员优先对GREB1基因进行了进一步的研究，因为它在具有高AR活性的原发性前列腺肿瘤中的表达水平最高。

专家分析：GREB1通过一种新的机制增加了AR的活性：首先结合AR并通过募集AR共激活因子促进其活性; 并且还提高了AR与DNA结合的效率，这进一步增强了AR活性。重要的是，研究小组发现，将AR表达水平高的GREB1细胞抑制到低表达的状态，可提高恩杂鲁胺治疗的有效性。

该研究结果表明，通过探索破坏GREB1基因的活性，可以开发出更有效的治疗方法。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的资深研究员Charles Sawyers总结说，“总的来说，我们的研究结果表明GREB1随着AR活性的增加，促使前列腺癌的进展并导致抗雄性激素的抗性。”目前，仍需进一步的研究来支持这项工作的临床意义。

该研究已于2019年1月15日发表在 《eLife》上。我们可以预见：解决前列腺癌靶向治疗耐药的问题指日可待！

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张显林