2018年FDA批准59个新药上市，创下了历史纪录。从小分子到抗体偶联药物，从双特异性T细胞接合器到CAR-T细胞疗法，2019年，癌症仍然将是最火热的医药研发领域之一。本文将结合evaluatePharma近日发布的对全球在研新药的市场潜力进行评估的《EP Vantage 2019 Preview》报告，盘点2019年已进入到了后期临床研发阶段的两大CAR-T抗癌新疗法。
CAR-T抗癌疗法之一：JCAR017
公司：新基（Celgene）
新基公司的JCAR017是旗下Juno Therapeutics公司研发的靶向CD19的CAR-T疗法。在2018年的美国血液学会年会（ASH2018）上公布的数据表明，在治疗复发/难治性慢性淋巴性白血病（CLL）患者的1/2期临床试验中，JCAR017获得了高达81%的客观缓解率和43%的完全缓解率。在2019年，这款CAR-T疗法治疗淋巴瘤和白血病的2/3期临床数据将会公布，它或将成为第三款获得FDA批准的CAR-T疗法。
CAR-T抗癌疗法二：bb2121
公司：新基/bluebird bio
在治疗血液癌症的领域，B细胞成熟抗原（BCMA）是一个强效靶点。bb2121是一款靶向BCMA靶点的CAR-T细胞疗法，且已获得FDA授予的突破性疗法认定。目前检验bb2121治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的关键性2期临床试验已经完成注册。bb2121有可能成为治疗多发性骨髓瘤的“first-in-class”靶向BCMA疗法。期待FDA在2020年之前对这款疗法做出决定！
《EP Vantage 2019 Preview》报告里的评论表示，血液癌症的数据非常惊艳，让我们看到了很多令人鼓舞的信息。尽管2018年，吉利德Yescarta和诺华(Novartis)的金马(Kymriah)的销量均低于预期。但在2019年，细胞疗法或将成为振奋人心的一年。另外，从几个BCMA针对CAR-T项目的更新显示，多发性骨髓瘤相关抗原被认为是继CD19之后的下一个重要抗原。
什么是CAR-T疗法？
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）是指，将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞中从而产生肿瘤特异性识别的T细胞。CAR-T和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。
CAR-T的生产制备流程图
CAR-T疗法的治疗的流程
患者评估：患者需要进行很多检测和筛查，以确定CAR-T疗法是否适用于他们。
T细胞采集：通过分离术采集患者身上的T细胞，在这个过程中，血液通过一个机器分离出T细胞，并且将剩下的血液回输患者体内。
改造T细胞：T细胞会被送到实验室进行基因改造，以在其表面产生嵌合抗原受体（CARs）。CAR使得T细胞可以识别肿瘤细胞表面的抗原。
T细胞扩增：在实验室里，经过基因改造的T细胞不断生长，直到成千上万，这一般需要几周时间。当CAR T细胞足够多时，就会被冷冻起来，送到患者所在的医院。
T细胞回输：化疗后不久，患者住进医院，医生将CAR T细胞像输血那样重新输注到体内。这是一个一次性的过程，尽管患者可能需要在医院住上几周，以监测他们的整体状况，以及对治疗和副作用的反应。（在接受CAR T细胞输注之前，患者可能会先接受针对其癌症的化疗。这有助于为注入的CAR T细胞创造更多的空间，使其可以在人体内扩大和增殖。）
恢复阶段：CAR T疗法的恢复期大概要持续2-3个月。在接受了CAR T细胞输注后，患者要在医院里住1到3周，这期间医生要监测他们对于治疗的反应，并且管理出现的副作用。患者出院以后，接下来的几个月他们都需要进行定期随访，以评估副作用和对于治疗的反应。在这个期间，患者有可能会出现副作用而再次住院，不过这种情况很少见。
注：患者出现的副作用类型和严重程度因人而异，在治疗后的几周内会有严重的并发症的风险。通常来说，这些并发症是暂时的，会自己消退或者得到治疗。可能的副作用包括细胞因子释放综合征，是一种有着像流感那样症状（发高烧/打冷颤）的炎症，但也可能包括低血压和呼吸困难以及其他器官功能障碍，还有神经系统方面的问题，比如意识糊涂，难以理解语言讲话，或者昏迷。因为每一个患者的情况都不同，患者需要和医生提前进行沟通。
FDA已经批准的CAR-T细胞疗法有哪些？
①诺华：Kymriah（tisagenlecleucel）
2017年8月31日，美国FDA批准第一个基因治疗方法CAR-T细胞疗法的药物Kymriah（tisagenlecleucel），适用于儿童和年轻成年患者急性淋巴细胞性白血病（ALL）。这样的治疗药物获批，让癌症和其他严重和危及生命的疾病有了新的合法的治疗选择。
②凯特制药：Yescarta（axicabtagene ciloleuce）
2017年10月18日，（FDA）已批准CAR-T细胞疗法的药物Yescarta （axicabtagene ciloleucel，简称KTE-C19）用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即转化型FL，TFL）。该药不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。
Yescarta和Kymriah的原理均为将患者的T细胞进行基因修饰表达一种旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受体（CAR），CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。
国内肿瘤患者如何接受CAR-T治疗？
以上两种CAR-T疗法，总体缓解率都能达到80%以上，但是这种疗法尚未在国内获批。国内患者到国外就医可能会有很多不便，不仅要承受长途奔波之苦，还要办理机票、提前为食宿等做好计划。而且。一旦到美国评估后发现患者身体情况不达标，无法实行CAR-T治疗，费时费力费钱且得不偿失。
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丹娜法伯癌症研究院血液肿瘤中心简介
丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）成立于1947年，是美国哈佛大学医学院的癌症专科附属医院，美国联邦政府指定的综合性癌症治疗中心和艾滋病研究中心，也是丹娜法伯/哈佛癌症中心的创始成员之一，产生了1位诺贝尔医学奖获得者。
白血病中心因其专业诊断和治疗各阶段和类型的白血病以及相关疾病而闻名世界。该中心的移植项目在血液和骨髓移植方面享有美誉，是细胞疗法基金会授权的血液和骨髓移植中心，每年为超过120名患者进行移植手术。
中心治疗各阶段和类型的白血病以及相关疾病，包括：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、淋巴母细胞性淋巴瘤、骨髓发育不良、骨髓纤维变性等。
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Richard M. Stone, MD
科 室：内科
职 称：哈佛大学医学院内科教授
就职医院：丹娜法伯癌症研究院
擅长领域：白血病，骨髓增生异常综合征，骨髓增值性疾病的诊断和治
Richard M. Stone于1981年毕业于哈佛医学院，临床医学博士(MD)。并在布莱根妇女医院完成内科住院医生的培训，随后在丹娜法伯癌症医院完成血液学和肿瘤学的研究员工作(fellowship)。他从事了大量关于急性白血病及相关疾病的临床医学和基础医学的研究，并被邀请在世界各地做医学报告。
Richard M. Stone博士，目前是丹娜法伯癌症医院成人急性白血病研究项目的主任，也是美国内科医学委员会所属的临床肿瘤委员会的委员，血液病委员会委员。他同时还是全美白细胞临床试验合作研究委员会的副主席。他的临床治疗及研究兴趣重点集中在骨髓干细胞疾病，其中包括急性白血病，骨髓增生异常和骨髓增殖性疾病。
Caron Jacobson
医学博士，丹娜法伯免疫效应细胞疗法项目医学总监
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